Sprievodca zvládaním depresie pri skleróze multiplex

US Pharm. 2025; 50 (1): 33-38.

ABSTRAKT: Skleróza multiplex (MS) je chronické autoimunitné ochorenie zahŕňajúce demyelinizáciu axónov v centrálnom nervovom systéme. Výskum naznačuje, že depresia, bežná duševná choroba, sa vyskytuje častejšie u jedincov s SM ako u bežnej populácie. Niektoré príznaky SM sa môžu prekrývať s príznakmi veľkej depresívnej poruchy. Okrem toho niektoré nepriaznivé účinky antidepresív môžu zhoršiť príznaky SM. Preto je nevyhnutné starostlivé zváženie liečby antidepresívami u pacientov s SM s depresiou. Klinickí farmaceuti sa môžu stretnúť s pacientmi s SM s depresiou v rôznych prostrediach a môžu zohrávať kľúčovú úlohu pri posudzovaní liekov, intervenciách a odporúčaní vhodnej farmakoterapie pre túto populáciu pacientov.

Skleróza multiplex (MS) je chronické autoimunitné ochorenie zahŕňajúce demyelinizáciu axónov v centrálnom nervovom systéme (CNS). ¹ Presná príčina SM nie je jasná, ale existuje podozrenie na faktory prostredia (t.j. fajčenie, obezita, nedostatok vitamínu D), genetika a niektoré infekcie (t.j. vírus Epstein-Barrovej). SM je častejšie diagnostikovaná u žien (najmä u tých, ktorí majú severoeurópsky pôvod) a u mladých dospelých. ²³ Mať rodičov a súrodencov s SM zvyšuje riziko diagnózy. Hlavnými typmi SM sú relaps-remitujúca SM (RRMS), primárne progresívna SM (PPMS), sekundárne progresívna SM a klinicky izolovaný syndróm, z ktorých všetky možno liečiť terapiami modifikujúcimi ochorenie. ²

Veľká depresívna porucha (MDD) je bežné duševné ochorenie. Národný inštitút duševného zdravia uviedol, že 8,3 % dospelých v USA (21 miliónov ľudí) zažilo v roku 2021 aspoň jednu veľkú depresívnu epizódu (MDE) a 5,7 % (4,5 milióna ľudí) malo aspoň jednu MDE, ktorá mala za následok vážne poškodenie. ⁴ Odhaduje sa, že na celom svete trpí depresiou približne 280 miliónov ľudí. ⁵ Svetová zdravotnícka organizácia predpokladá, že do roku 2030 sa MDD stane hlavnou príčinou chorobnej záťaže na celom svete. ⁶

DEPRESIA PRI SM

Podľa Národnej spoločnosti pre sklerózu multiplex výskum naznačuje, že depresia sa u jedincov s SM vyskytuje častejšie ako u bežnej populácie. ⁷ V jednej metaanalýze a systematickom prehľade bola prevalencia depresie u pacientov so SM 27,01 %; prevalencia bola 15,78 % pre RRMS a 19,13 % pre PPMS. ^2.8

Spojenie medzi SM a depresiou nie je úplne pochopené, ale boli navrhnuté niektoré teórie. ⁷ Jednou z možností je, že depresia sa vyvíja ako vedľajší účinok liekov používaných na liečbu SM, ako sú kortikosteroidy. Bolo tiež navrhnuté, že ak SM ovplyvňuje časť mozgu zapojenú do prejavu a regulácie emócií, môže to spôsobiť, že pacient bude náchylnejší na rozvoj depresie. Ďalšou teóriou je, že mentálna a emocionálna daň, keď vám bola diagnostikovaná SM, každodenný život s SM a zažívanie zmien vo fungovaní súvisiacich s SM, to všetko môže viesť k rozvoju depresie. ⁷ Vzhľadom na vyššiu frekvenciu depresie u jedincov s SM a množstvo teórií o tom, prečo sa vyvíja, je dôležité, aby zdravotnícki pracovníci boli ostražití pri skríningu depresie u pacientov so SM.

PATOFYZIOLÓGIA

Neuroendokrinné zmeny pri depresii MS

Os hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA) hrá dôležitú úlohu v patofyziológii mnohých neuropsychiatrických porúch, vrátane MDD. Rozumie sa, že pacienti s MS majú tendenciu mať chronicky aktivovanú os HPA, ktorá je spojená s kognitívnou poruchou a depresiou pri MS. ⁹ Je známe, že pacienti s depresiou vykazujú vyššie hladiny hormónu uvoľňujúceho kortikotropín (CRH) a otupenú odpoveď adrenokortikotropného hormónu na CRH. Je to preto, že vysoké hladiny CRH vedú k downregulácii hypofyzárnych CRH receptorov, ako aj negatívnej spätnej väzbe z vysokých hladín cirkulujúceho kortizolu. ^10.11 Ďalším aspektom neuroendokrinných zmien pozorovaných u pacientov s SM s depresiou je znížený objem hipokampu. Hipokampus je oblasť mozgu obsahujúca vysokú hustotu glukokortikoidných receptorov. K dnešnému dňu chýbajú vysokokvalitné údaje, ale je zrejmé, že zvýšený kortizol cirkulujúci v limbickom systéme je primárnym prispievajúcim faktorom a tomuto procesu je možné zabrániť použitím antidepresív. ¹² Vzhľadom na preukázanú súvislosť medzi depresiou, aktivitou osi HPA a atrofiou hipokampu môže chronická aktivácia osi HPA pri SM prispieť k zvýšenej náchylnosti týchto pacientov k rozvoju depresie. ¹³

Účinky liečby kortikosteroidmi

Ukázalo sa, že exogénne kortikosteroidy majú silné účinky na zmenu nálady u neuropsychiatrických pacientov. Kortikosteroidy sa často podávajú vo vysokých dávkach na zvládnutie exacerbácií SM. Krátkodobo môže užívanie glukokortikoidov zvýšiť energiu a viesť k rôznym stupňom eufórie, a ak sú tolerované, sú všeobecne považované za bezpečné. ¹³ Dlhodobé užívanie alebo vysadenie týchto látok však môže viesť k depresii alebo k exacerbácii už existujúcej depresie prostredníctvom rôznych ciest, ako sú znížené hladiny serotonínu a kyseliny gama-aminomaslovej a nadmerná aktivácia glukokortikoidných receptorov. ¹⁴

ZÁPAL

Chronický systémový zápal je pri SM silne spojený s depresiou. Zvýšené hladiny zápalových markerov, ako sú cytokíny a WBC, korelujú s vyšším skóre depresie. ¹⁵ Prozápalové cytokíny, ako je tumor nekrotizujúci faktor-alfa a interferón-gama, sú zvýšené pri SM aj depresii. Tieto cytokíny sú kľúčovými mediátormi imunitných odpovedí a ich podávanie pri ochoreniach, ako je rakovina a hepatitída C, často vyvoláva depresívne symptómy, čím ďalej posilňuje spojenie medzi zápalom a depresiou pri SM. ¹³

Stres, známy exacerbátor SM aj depresie, zvyšuje všeobecné hladiny cytokínov, zosilňuje zápalovú odpoveď a zhoršuje oba stavy. Predpokladá sa, že vyššie hladiny cytokínov znižujú dostupnosť serotonínu tým, že ovplyvňujú rozpad tryptofánu a zvyšujú aktivitu transportéra serotonínu. Toto zníženie serotonergnej neurotransmisie ďalej prispieva k symptómom depresie. ¹⁶ Okrem toho môžu cytokíny narušiť hipokampálnu neurogenézu, kritický proces, pri ktorom sa v špecifických oblastiach mozgu vytvárajú nové neuróny. Hipokampus, časť limbického systému, je zložito prepojený s inými oblasťami mozgu (napr. prefrontálny kortex a amygdala), o ktorých sa predpokladá, že sú z veľkej časti zodpovedné za rozvoj depresie. Hoci presný mechanizmus, ktorým narušená neurogenéza hipokampu ovplyvňuje depresiu pri SM, nie je jasný, ukázalo sa, že pacienti s dlhotrvajúcou depresiou majú znížený objem hipokampu. ¹²

DIAGNOSTIKA A KLINICKÉ PREJAVY

Neexistujú žiadne špecifické diagnostické testy, ktoré by mohli potvrdiť SM; často sa musí vylúčiť niekoľko iných príčin symptómov. Typicky musí pacient zažiť dva alebo viac záchvatov (atak je, keď sa symptómy SM prejavia náhle) do 30 dní, ako aj jednu oblasť poškodenia vyskytujúcu sa v CNS. Symptómy a znaky, zobrazovanie a laboratórne testy sa spoločne používajú na diagnostiku SM. ¹⁷ Môže sa použiť spinálna punkcia (lumbálna punkcia), MRI, test evokovaného potenciálu, krvné testy a optická koherentná tomografia. ¹⁸ Kritériá McDonald ( TABUĽKA 1 ) sa používajú na diagnostiku SM. ¹⁹

The Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch, piate vydanie, revízia textu (DSM-5-TR), definuje MDD ako duševnú chorobu, pri ktorej sa najmenej päť z deviatich možných symptómov vyskytuje počas rovnakého 2-týždňového časového obdobia a predstavuje významnú zmenu oproti predchádzajúcej úrovni fungovania pacienta. Jedným z príznakov musí byť buď depresívna nálada, alebo strata potešenia/záujmu. Okrem toho symptómy nesmú byť spôsobené účinkami látky, ktoré možno pripísať inej duševnej chorobe alebo jasne spojené s iným zdravotným stavom. Napríklad, ak pacient s poruchou štítnej žľazy pociťuje poruchy koncentrácie, spomalené pohyby, zníženú náladu, nadmerný spánok a stratu energie, bolo by dôležité rozlíšiť, či sú tieto príznaky spôsobené dysfunkciou štítnej žľazy alebo depresiou. TABUĽKA 2 obsahuje súhrn kritérií DSM-5-TR pre MDD/MDE. ²⁰

MANAŽMENT

Celkovo sa skríning depresie pri SM vykonáva nekonzistentne a menej často a liečba je nedostatočne riadená. Môže to byť čiastočne spôsobené prekrývajúcimi sa symptómami depresie s SM (napr. únava, zmeny spánku, zmeny chuti do jedla a zhoršená kognícia), neschopnosť používať správne nástroje na skríning a úroveň manažérskej kompetencie jednotlivých lekárov. ²¹ Niektoré usmernenia odporúčajú používať Beck Depression Inventory a Patient Health Questionnaire-9 na skríning depresie pri SM, aj keď môže byť podporované použitie kratších skríningových nástrojov založených na otázkach. ²¹ Hoci neexistujú žiadne špecifické štandardy starostlivosti na liečbu depresie pri SM, štúdie ukazujú výhody farmakologických a nefarmakologických terapií. ²² Pokyny na liečbu depresie v bežnej populácii sa s určitými výhradami používajú aj u pacientov s SM. Nefarmakologické možnosti, ako je kognitívno-behaviorálna terapia (CBT) a cvičebný tréning, sú v tejto populácii stredne účinné. ²²

Nefarmakologická terapia

CBT je odporúčaná možnosť liečby depresie pri SM. ²¹ Táto forma psychoterapie, ktorá sa zameriava na prepojenia medzi myšlienkami, emóciami a správaním, využíva kognitívne a behaviorálne techniky na úpravu toho, ako pacienti myslia a čo robia. ^23,24 CBT sa spája so zlepšením symptómov depresie pri SM, ako je únava, spolu s bolesťou spojenou s SM. ²³ Únava môže byť u pacientov s SM extrémne invalidizujúca, a hoci neexistujú žiadne spoľahlivé terapeutické možnosti pre únavu súvisiacu s SM, CBT sa zistilo, že je účinná. ²⁵ Bolesť pri SM je spojená s vyššou úrovňou depresie a úzkosti. ²⁶ Niektoré štúdie ukázali, že CBT môže byť prospešné použiť doplnkovo. Cvičenie (napr. aeróbne, odporové) zlepšuje únavu a depresiu, ako aj svalovú silu, rovnováhu a schopnosť chôdze u pacientov s MS. Táto bezpečná, účinná a lacná nefarmakologická intervencia môže byť cenným spojencom pri zvládaní invalidity súvisiacej s SM. ^27.28

Farmakologická terapia

Pretože depresia a SM zdieľajú určité symptómy, terapia by mala byť individuálna, s dôkladným zvážením profilu symptómov SM, aby sa riadil výber antidepresív. Okrem toho je potrebné venovať veľkú pozornosť možnému negatívnemu vplyvu niektorých antidepresív na symptómy SM. Napríklad sedatívne antidepresíva môžu zhoršiť únavu SM a antidepresíva s anticholinergnými účinkami môžu zhoršiť zhoršenú kogníciu spojenú s SM. ²¹ Pre lekára je dôležité mať základné znalosti o mozgovej neurotransmisii kvôli monoamínovým a dysregulačným hypotézam depresie, ktoré naznačujú, že depresívne symptómy sú spôsobené deficitom serotonínu (5-HT), norepinefrínu (NE) a dopamínu (DA). /alebo dysregulácia alebo zmeny v receptoroch. ²⁹ 5-HT, neformálne známy ako „hormón šťastia“, môže ovplyvniť náladu, emócie, spánok a chuť do jedla. ^30,31 Excitačný neurotransmiter DA sa nazýva „hormón dobrého pocitu“, pretože sa podieľa na potešení, motivácii a reakciách na odmenu. ^32-34 NE, ktorý je zodpovedný za reakciu bojuj alebo uteč, ovplyvňuje energiu, pozornosť, poznanie a koncentráciu. Všetky tri neurotransmitery majú úlohu v sexuálnej funkcii, pričom 5-HT má inhibičné účinky a DA a NE majú stimulačné účinky.

Vzhľadom na použiteľné fyziologické reakcie týchto neurotransmiterov môže byť liečba antidepresívami prospešná, ak je založená na symptómoch depresie. V niektorých usmerneniach sa za liečbu prvej línie považujú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SNRI), bupropión, mirtazapín a vortioxetín. ²⁹ Výber antidepresív by mal brať do úvahy depresívne symptómy, ktoré sa prekrývajú s týmito symptómami SM, ako je únava, poruchy spánku, zmeny chuti do jedla a zhoršená kognícia ( TABUĽKA 3). ³⁵

Liečba porúch spánku: Nespavosť je bežná porucha spánku pri SM. SSRI, SNRI, vortioxetín a bupropión s predĺženým uvoľňovaním majú relatívne nízke riziko nespavosti. Fluoxetín a sertralín majú najvyššie riziko nespavosti a vortioxetín a levomilnacipran majú najnižšie. Ak sú potrebné sedatívne účinky, môžu byť prospešnejšie mirtazapín a trazodón. Tricyklické antidepresíva (TCA) sú pre svoje vysoké anticholinergné účinky prospešné aj pri nespavosti; riziko kognitívnej poruchy je však vysoké. ³⁵

Zvládanie únavy: Na základe pozitívneho účinku NE na energetickú hladinu možno SNRI odporučiť, keď je hlavným príznakom únava. Desvenlafaxín, duloxetín a levomilnacipran majú najnižšie riziko ospalosti, pričom duloxetín sa uprednostňuje v prípade únavy a bolesti. Pretože SSRI majú podobne nízke riziko ospalosti, sú tiež terapeutickou možnosťou, najmä fluoxetín. Bupropion, inhibítor spätného vychytávania norepinefrínu a dopamínu, sa tiež môže odporučiť pri únave. ³⁵

Riadenie zmien chuti do jedla: V dôsledku účinku 5-HT a NE na spánok sa odporúčajú antidepresíva so serotonergnou a noradrenergnou aktivitou. Zo SSRI má fluoxetín najmenší sklon k priberaniu, zatiaľ čo paroxetín má najvyšší. Levomilnacipran, bupropión, vilazodón a vortioxetín majú minimálne až žiadne riziko prírastku hmotnosti. Ak je potrebné znížiť hmotnosť, mirtazepín a niektoré TCA môžu byť prospešné. Kognitívna porucha spojená s TCA však môže obmedziť ich použitie. ³⁵

Riadenie narušenej kognície: Väčšina antidepresív má nízke riziko kognitívnej poruchy, s výnimkou tých s anticholinergnými účinkami, ako sú TCA a paroxetín. Kvôli pozitívnemu účinku NE na pozornosť, kogníciu a koncentráciu sa môžu odporučiť SNRI a bupropión. ³⁵

Liečba sexuálnej dysfunkcie: Vo všeobecnosti sú SSRI a TCA najpravdepodobnejšie, že spôsobujú sexuálnu dysfunkciu. Paroxetín má najvyššie riziko sexuálnej dysfunkcie v triede SSRI; avšak na základe svojich anticholinergných účinkov môže byť toto činidlo prospešné, ak dysfunkcia zahŕňa predčasnú ejakuláciu. Preto môžu byť preferované bupropión a duloxetín. Bupropión alebo duloxetín s predĺženým uvoľňovaním sa môžu pridať k SSRI, ak je potrebný čas na zníženie alebo vysadenie SSRI. ³⁵

ÚLOHA LEKÁRNÍKA

Klinickí farmaceuti sa môžu stretnúť s pacientmi so SM s depresiou v rôznych prostrediach. Preto môžu lekárnici zohrávať kľúčovú úlohu pri prehodnocovaní liekov, zasahovaní a odporúčaní vhodnej farmakoterapie v tejto populácii. Vzhľadom na množstvo dostupných antidepresív je zváženie profilov vedľajších účinkov týchto látok rozhodujúce pre prevenciu akéhokoľvek zhoršenia symptómov SM u pacienta. Recipročne, niektoré profily vedľajších účinkov antidepresív môžu byť prospešné pri zvládaní symptómov SM, keď existuje depresia. V rámci svojich povinností môžu lekárnici odporučiť vhodnú titráciu alebo znižovanie. Klinický farmaceut je nevyhnutným členom interdisciplinárneho tímu zdravotníckych pracovníkov zvládajúcich depresiu u svojich pacientov s SM.

LITERATÚRA

1. Baškaran AB, Grebenciucová E, Švec T, Graham EL. Aktuálne informácie o diagnostike a liečbe roztrúsenej sklerózy pre všeobecného neurológa. J Clin Neurol . 2023; 19 (3): 217-229.
2. Ghasemi N, Razavi S, Nikzad E. Skleróza multiplex: patogenéza, symptómy, diagnózy a bunková terapia. Cela J. 2017;19(1):1-10.
3. Patsopoulos NA. Genetika roztrúsenej sklerózy: prehľad a nové smery. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(7):a028951.
4. Národný ústav duševného zdravia. Veľká depresia. www.nimh.nih.gov/health/statistics/major-depression. Accessed October 21, 2024.
5. Svetová zdravotnícka organizácia. Depresívna porucha (depresia). www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression. Accessed December 4, 2024.
6. Bains N, Abdijadid S. Veľká depresívna porucha. In: StatPearls [Internet]. Ostrov pokladov, FL: StatPearls Publishing; 2024 Jan-.
7. Národná spoločnosť pre sklerózu multiplex. Depresia a roztrúsená skleróza. www.nationalmssociety.org/understanding-ms/what-is-ms/ms-symptoms/depression. Accessed December 4, 2024.
8. Peres DS, Rodrigues P, Viero FT, a kol. Prevalencia depresie a úzkosti v rôznych klinických formách roztrúsenej sklerózy a asociácie so zdravotným postihnutím: systematický prehľad a metaanalýza. Brain Behav Immun Health. 2022;24:100484.
9. Mikulska J, Juszczyk G, Gawrońska-Grzywacz M, Herbet M. Os HPA v patomechanizme depresie a schizofrénie: nové terapeutické stratégie založené na jej účasti. Brain Sci. 2021; 11 (10): 1298.
10. Banki CM, Bissette G, Arato M, a kol. Imunoreaktivita podobná faktoru uvoľňujúceho kortikotropín v CSF pri depresii a schizofrénii. Am J Psychiatria. 1987; 144 (7): 873-877.
11. Owens MJ, Nemeroff CB. Úloha faktora uvoľňujúceho kortikotropín v patofyziológii afektívnych a úzkostných porúch: laboratórne a klinické štúdie. Ciba Found Symp. 1993; 172: 296-308; diskusia 308-316.
12. Sheline Yl, Gado MH, Kraemer HC. Neliečená depresia a strata objemu hipokampu. Am J Psychiatria. 2003; 160 (8): 1516-1518.
13. Pucak ML, Carroll KAL, Kerr DA, Kaplin AI. Neuropsychiatrické prejavy depresie pri roztrúsenej skleróze: neurozápalové, neuroendokrinné a neurotrofické mechanizmy v patogenéze imunitne sprostredkovanej depresie. Dialógy Clin Neurosci. 2007; 9 (2): 125-139.
14. Anacker C, PA Zunszain, Carvalho LA, Pariante CM. Glukokortikoidný receptor: základ depresie a liečby antidepresívami? Psychoneuroendokrinológia . 2011;36(3):415-425.
15. Aarli JA. Úloha cytokínov pri neurologických poruchách. Curr Med Chem. 2003;10(19):1931-1937.
16. Taylor MW, Feng GS. Vzťah medzi interferónom-gama, indolamín-2,3-dioxygenázou a katabolizmom tryptofánu. FASEB J. 1991;5(11):2516-2522.
17. Johns Hopkins Medicine. Roztrúsená skleróza (MS). www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/multiple-sclerosis-ms. Accessed October 22, 2024.
18. Mayo Clinic. Roztrúsená skleróza. www.mayoclinic.org/diseases-conditions/multiple-sclerosis/diagnosis-treatment/drc-20350274. Accessed December 4, 2024.
19. Skleróza multiplex Trust. Kritériá McDonald. https://mstrust.org.uk/a-z/mcdonald-criteria. Accessed October 25, 2024.
20. Lyness JM, Gaynes BN. Depresia u dospelých: klinické príznaky a diagnóza. In: Connor RF, ed. UpToDate. www.uptodate.com. Accessed October 21, 2024.
21. McIntosh GE, Liu ES, Allan M, Grech LB. Pokyny klinickej praxe na detekciu a liečbu depresie pri roztrúsenej skleróze: systematický prehľad. Neurol Clin Pract. 2023;13(3):e200154.
22. Jones CD, Motl R, Sandroff BM. Depresia pri skleróze multiplex: stačí jeden prístup na jej zvládnutie? Relatívna porucha roztrúsenej sklerózy. 2021;51:102904.
23. Hind D, Cotter J, Thake A, a kol. Kognitívno behaviorálna terapia na liečbu depresie u ľudí s roztrúsenou sklerózou: systematický prehľad a metaanalýza. BMC Psychiatria. 2014;14:5.
24. Fenn K, Byrne M. Kľúčové princípy kognitívno-behaviorálnej terapie. InnovAiT. 2013;6(9):579-585.
25. Gromisch ES, Kerns RD, Czlapinski R, et al. Kognitívno-behaviorálna terapia na zvládnutie bolesti súvisiacej s roztrúsenou sklerózou: randomizovaná klinická štúdia. Int J MS Care. 2020; 22 (1): 8-14.
26. Alschuler KN, Ehde DM, Jensen poslanec. Súbežná depresia a bolesť pri roztrúsenej skleróze. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2013;24(4):703-715.
27. Edwards T, Michelsen AS, Fakolade AO, a kol. Cvičebný tréning zlepšuje participáciu u osôb so sklerózou multiplex: systematický prehľad a metaanalýza. J Sport Health Sci. 2022;11(3):393-402.
28. Learmonth YC, Herring MP, Russell DI, a kol. Bezpečnosť cvičenia pri roztrúsenej skleróze: aktualizovaný systematický prehľad a metaanalýza. Veľa Sclere. 2023; 29 (13): 1604-1631.
29. Grady S. Depresia. In: Paxos C, Nichols S, English C, Ott C, eds.; Americká asociácia psychiatrických farmaceutov. 2024-2025 Prehľadová kniha psychiatrickej farmakoterapie. Lincoln, NE: Americká asociácia psychiatrických farmaceutov; 2024: 234-235.
30. Lin J, Liu W, Guan J, a kol. Najnovšie aktualizácie serotonergného systému pri depresii a úzkosti. Predné synaptické Neurosci . 2023;15:1124112.
31. Bremshey S, Grosz J, Renken K, Masseck OA. Úloha serotonínu pri depresii - historické zhrnutie a budúce smerovanie. J Neurochem. 2024;168(9):1751-1779.
32. Dunlop BW, Nemeroff CB. Úloha dopamínu v patofyziológii depresie. Arch Gen Psychiatry . 2007;64(3):327-337.
33. Delva NC, Stanwood GD. Dysregulácia mozgových dopamínových systémov pri veľkej depresívnej poruche. Exp Biol Med (Maywood) . 2021; 246 (9): 1084-1093.
34. Moret C, Briley M. Význam norepinefrínu pri depresii. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7(Suppl 1):9-13.
35. Olek MJ, Narayan RN, Frohman EM, Frohman TC. Manažment symptómov roztrúsenej sklerózy u dospelých. In: Connor RF, ed. UpToDate. www.uptodate.com. Accessed October 21, 2024.

Obsah tohto článku slúži len na informačné účely. Obsah nie je určený ako náhrada za odborné poradenstvo. Spoliehanie sa na akékoľvek informácie uvedené v tomto článku je výhradne na vaše vlastné riziko.