Riešenie rekurentnej vulvovaginálnej kandidózy

US Pharm. 2022; 47 (9): 22-26.

ABSTRAKT: Vulvovaginálna kandidóza (VVC), ktorá je spôsobená predovšetkým Candida albicans , je druhou najčastejšou pošvovou infekciou a postihuje aspoň raz za život až 75 % žien vo fertilnom veku. Usmernenie pre klinickú prax Americkej spoločnosti pre infekčné choroby z roku 2016 pre manažment kandidózy poskytuje odporúčania na liečbu VVC a rekurentnej VVC (RVVC) s možnosťami liečby vrátane lokálnych a systémových antimykotík. Nedávne schválenie FDA nového činidla, otesekonazolu, poskytuje možnosť liečby špecificky pre RVVC. Efektívna edukácia pacienta a vhodný výber antifungálnych látok môže pomôcť zabrániť rozvoju RVVC, ako aj znížiť vzory rezistencie.

Candida , huba z kmeňa Ascomycota, kolonizuje respiračný, urogenitálny a gastrointestinálny trakt viac ako 30 % zdravých osôb počas ich života. ¹ Vaginálny mikrobióm obývajú baktérie z Lactobacillus rodu a kvasinkami, ktoré sú známe ako mykobióm. Pretože Candida druhy sú najrozšírenejšími hubovými organizmami vaginálneho mykobiómu, môžu spôsobiť vaginálne infekcie. Vulvovaginálna kandidóza (VVC; bežne známa ako kvasinková infekcia ), ktorý je spôsobený predovšetkým Candida albicans , je druhou najčastejšou pošvovou infekciou a postihuje aspoň raz za život až 75 % žien vo fertilnom veku. ¹ nie albicans Candida druhy, o ktorých je známe, že spôsobujú VVC, zahŕňajú C glabrata , C krusei , C parapsilóza , africké c , a C tropicalis . Rekurentná VVC (RVVC), za ktorú sa považuje výskyt viac ako troch epizód VVC za rok, postihuje približne 9 % žien. Historicky bola RVVC spojená s nedostatočnou obranou hostiteľa proti Candida kolonizácia; nový výskum však naznačuje skôr lokálnu slizničnú nadmernú reakciu imunitného systému než chybnú odpoveď hostiteľa. ¹

Najčastejšími znakmi a príznakmi VVC sú vaginálny výtok, vulválne svrbenie, pálenie a bolesť pri močení. Symptomatická VVC je spojená so zvýšenou infiltráciou vaginálnych polymorfonukleárnych neutrofilov (PMN) a plesňovou záťažou, čo naznačuje, že symptómy VVC sú sprostredkované PMN. ¹

Hoci RVVC priamo nekoreluje s mortalitou, chorobnosť na choroby sa zvyšuje; navyše náklady spojené so zdravotnou starostlivosťou rýchlo rastú. ¹ Z tohto dôvodu prebiehajú štúdie, ktoré majú objasniť imunopatogenézu RVVC a identifikovať, ako ju účinne liečiť a predchádzať jej opakovaniu. ¹ U pacientok s RVVC faktory, ktoré môžu zmeniť normálny vaginálny mikrobióm a príčinu Candida prosperovať zahŕňajú zmeny v produkcii oxidu uhličitého Lactobacillus komunita a zvýšené estrogénové prostredie.

Okrem poskytnutia prehľadu o VVC a jeho manažmente sa tento článok bude zaoberať otesekonazolom, nedávno schváleným liekom na liečbu RVVC, a jeho porovnaním s inými možnosťami liečby.

Rizikové faktory pre VVC

Rizikové faktory pre rozvoj VVC zahŕňajú diabetes mellitus 2. typu, antibiotickú liečbu, imunosupresívne lieky a používanie vnútromaternicových teliesok a iných antikoncepčných prostriedkov. Ženy európskeho, brazílskeho, egyptského alebo čínskeho pôvodu a afroamerické ženy sú vystavené zvýšenému riziku RVVC. ¹

Diagnóza

Podľa usmernení pre klinickú prax 2016 Infectious Diseases Society of America (IDSA) na liečbu kandidózy je podozrenie na VVC, keď sa u pacientky objaví vaginálna bolestivosť, svrbenie, podráždenie, dyspareúnia a vaginálny výtok. ^dva Pred začatím systémovej antimykotickej liečby by sa mala diagnóza potvrdiť použitím fyziologického roztoku a 10 % draslíka na mokro, aby sa preukázala prítomnosť kvasiniek. Ak je mokrý roztok negatívny na kvasinky, mala by sa odobrať vaginálna kultúra. ^dva

Prehľad liečby

VVC možno liečiť lokálnymi alebo perorálnymi antifungálnymi látkami, najčastejšie azolmi, ale tieto lieky nezabránia opakovanej infekcii. V niektorých prípadoch môžu pacienti vyžadovať profylaktické antifungálne látky. ¹ Podľa smernice IDSA by sa nekomplikovaná VVC mala liečiť lokálnymi antimykotikami, pričom žiadne jediné činidlo nepreukazuje nadradenosť nad ostatnými. Topické antifungálne látky, ktoré sú dostupné OTC, zahŕňajú klotrimazolový krém, 1 % a 2 %; mikonazolový krém, 2 % a 4 %; tiokonazolová masť, 6,5 %; a mikonazolové vaginálne čapíky, 100 mg, 200 mg a 1 200 mg. Topické látky na predpis zahŕňajú butokonazolový krém, 2 %; terkonazolový krém, 0,4 % a 0,8 %; a terkonazolové vaginálne čapíky, 80 mg. ³ Pozri STÔL 1 pre dávkovanie a bežné nežiaduce účinky týchto liekov.

Ako alternatívu k lokálnym antibiotikám možno nekomplikovanú VVC liečiť jednou dávkou 150 mg perorálneho flukonazolu. ^dva Pri ťažkej akútnej VVC odporúča IDSA odporúčanie perorálneho flukonazolu 150 mg každých 72 hodín v celkovom počte dvoch až troch dávok. C glabrata vulvovaginitída, ktorá nereaguje na perorálne azoly (napr. flukonazol), sa má liečiť lokálnou intravaginálnou kyselinou boritou 600 mg (v želatínovej kapsule) počas 14 dní; nystatínové intravaginálne čapíky 100 000 jednotiek denne počas 14 dní; alebo lokálny flucytozínový krém, 17 %, samotný alebo v kombinácii s amfotericínom B krémom, 3 %, denne počas 14 dní. Podľa usmernenia sa má RVVC liečiť perorálnym flukonazolom 150 mg počas 10 až 14 dní a následne 150 mg týždenne počas 6 mesiacov, čo je takmer dvojnásobok času, počas ktorého sa môže RVVC liečiť otesekonazolom. ^dva Odporúčané preventívne opatrenia pre VVC zahŕňajú vyhýbanie sa vaginálnym výplachom, vaginálnym mydlám a iným produktom ženskej hygieny. Pacientky treba povzbudzovať, aby nosili bavlnenú spodnú bielizeň, utierali sa spredu dozadu a často menštruačné produkty vymieňali.

Retrospektívny prehľad grafov premenopauzálnych žien s RVVC v dôsledku C albicans sa uskutočnilo na vyhodnotenie dlhodobého užívania flukonazolu (t. j. po počiatočnom 6-mesačnom týždennom cykle flukonazolu). ⁴ Zaradení boli iba pacienti, ktorí nemali žiadne rizikové faktory pre sekundárnu VVC a ktorí začali 6-mesačnú týždennú liečbu flukonazolom. Najčastejším dôvodom ďalšej liečby flukonazolom bola kultivačne potvrdená recidíva VVC (55,1 %) a priemerné trvanie udržiavacej liečby flukonazolom bolo 35,7 mesiacov. Rezistencia na flukonazol sa vyskytla u 7,5 % pacientov, ktorí dokončili 6-mesačnú liečbu. Pri sledovaní hlásilo 93,6 % z 51 pacientov prínos počas udržiavacej liečby, ale u 80,9 % pacientov došlo k relapsu po prerušení týždennej liečby flukonazolom. V tejto štúdii bola supresívna liečba flukonazolom účinná pri prevencii symptómov VVC, ale zriedkavo bola kuratívna a po prerušení udržiavacej liečby sa často vyskytoval relaps VVC. ⁴ Na rozdiel od toho, v štúdii ultraVIOLET s otesekonazolom sa 89,7 % pacientov s RVVC, ktorí dostávali otesekonazol, zbavilo pôvodnej infekcie VVC a počas 50-týždňového udržiavacieho obdobia sa u nich nevyskytla recidíva. ⁵

otesekonazol

28. apríla 2022 FDA schválil otesekonazol (Vivjoa; Mycovia Pharmaceuticals) pre RVVC. Toto nové azolové antimykotikum je indikované na zníženie výskytu RVVC u žien, ktoré nemajú reprodukčný potenciál a majú v anamnéze RVVC. Oteseconazol je inhibítor azolového metaloenzýmu, ktorý sa zameriava na sterol huby, aby zabránil tvorbe bunkovej membrány huby. ⁶ Otesekonazol zahŕňa skupinu viažucu tetrazolový kov, ktorá zlepšuje jeho cieľovú selektivitu pre fungálny CYP51 a znižuje jeho interakciu s ľudskými enzýmami CYP v porovnaní s inými azolmi. Zvýšená selektivita proti hubám a hlboká schopnosť huby zabíjať zmierňujú potenciálne vedľajšie účinky. Pokiaľ ide o jeho spektrum, otesekonazol má silnú aktivitu proti celému radu Candida druhy, ktoré poskytujú vynikajúce krytie proti C albicans a C glabrata v porovnaní s flukonazolom. Celkovo pre väčšinu Candida druhov bol otesekonazol v priemere 40-krát účinnejší ako flukonazol proti hubám. Okrem tohoto Candida otesekonazol sa ukázal ako silný inhibítor dermatofytov vrátane Trichophyton rubrum a Trichophyton mentagrophytes. ⁶

V príbalovom letáku otesekonazolu sú uvedené dva schválené dávkovacie režimy. Režim len s otesekonazolom je nasledovný: 1. deň užite 600 mg perorálne ako jednorazovú dávku, potom 2. deň 450 mg perorálne ako jednorazovú dávku; potom od 14. dňa užívajte 150 mg perorálne raz týždenne (každých 7 dní) počas 11 týždňov. Kombinovaný režim flukonazol-otesekonazol je nasledovný: 1., 4. a 7. deň užite flukonazol 150 mg perorálne; v dňoch 14 až 20 užite otesekonazol 150 mg perorálne jedenkrát denne; potom od 28. dňa užívajte otesekonazol 150 mg perorálne raz týždenne (každých 7 dní) počas 11 týždňov. ⁵

Otesekonazol sa má užívať s jedlom a kapsula sa má prehltnúť celá, nie drviť, žuvať, rozpúšťať ani otvárať. ⁵ Tento produkt je dostupný v blistrovom obale zabezpečenom pred deťmi. ⁵ V klinických štúdiách fázy III boli najčastejšie nežiaduce reakcie spojené s otesekonazolom bolesť hlavy a nauzea. ^5.8 Toto liečivo sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou (Child-Pugh trieda B alebo C) poruchou funkcie pečene, u pacientov s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie 15 až 29 ml/min alebo u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek. ⁷ Otesekonazol je kontraindikovaný u žien s reprodukčným potenciálom, tehotných a dojčiacich žien a pacientov s precitlivenosťou na otesekonazol. ^5.8

K dnešnému dňu je otesekonazol jediným liekom schváleným FDA pre RVVC. Jeho schválenie bolo založené na pozitívnych výsledkoch troch skúšok fázy III. Dve z nich (skúšky VIOLET) sa uskutočnili globálne; druhá (skúška ultraVIOLET) mala sídlo v Spojených štátoch. ^9.10 Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie VIOLET skúmali účinnosť a bezpečnosť otesekonazolu pre RVVC. ⁹ Obe štúdie zahŕňali 2-týždňové obdobie liečby flukonazolom pre aktuálnu epizódu VVC, po ktorom nasledovalo 12 týždňov liečby buď otesekonazolom alebo placebom. Primárnym koncovým bodom bol podiel populácie so zámerom liečby s jednou alebo viacerými kultúrami a klinickými príznakmi epizód VVC počas udržiavacej fázy. Účastníci štúdie mali tri alebo viac epizód akútnej VVC za posledný rok, boli vo veku 12 rokov alebo starší, boli schopní prehĺtať pilulky a mali pozitívny Gramov test. Pacientky boli vylúčené, ak mali v anamnéze iné vaginálne ochorenie, nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus, boli tehotné alebo nedávno dostávali antibiotiká, antimykotiká alebo imunosupresíva. V týchto dvoch štúdiách sa u 93,3 % a 96,1 % žien s RVVC, ktoré dostávali otesekonazol, nevyskytla recidíva infekcie počas celého 48-týždňového udržiavacieho obdobia, v porovnaní s 57,2 % a 60,6 % u pacientok s placebom.

Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia ultraVIOLET hodnotila bezpečnosť a účinnosť otesekonazolu oproti flukonazolu a placebu u pacientov s RVVC. ¹⁰ Indukčná fáza pozostávala z liečby súčasnej akútnej epizódy VVC buď flukonazolom alebo otesekonazolom. Nasledovala 11-týždňová udržiavacia fáza, v ktorej bol účastníkovi náhodne pridelený otesekonazol alebo placebo. Po tomto udržiavacom období nasledovalo 37-týždňové obdobie sledovania. Kritériá zahrnutia a vylúčenia boli rovnaké ako v štúdiách VIOLET. V tejto štúdii sa 89,7 % pacientov s RVVC, ktorí dostávali otesekonazol, zbavilo počiatočnej infekcie VVC a nedošlo k recidíve počas celého 50-týždňového udržiavacieho obdobia, v porovnaní s 57,1 % pacientov, ktorí dostávali flukonazol a následne placebo.

Úloha lekárnika

Lekárnici zohrávajú kľúčovú úlohu pri hodnotení pacientov a poskytovaní odporúčaní na liečbu. Majú tiež schopnosti zbierať všetky príslušné informácie, analyzovať klinické účinky a vypracovať plán zameraný na pacienta. Pri hodnotení VVC alebo RVVC by mala byť pacientka vyšetrená na symptómy, anamnézu vaginálnych infekcií a predtým užívaných liekov. Lekárnici vedia, ako zhromažďovať informácie, aby zistili, či je odporúčanie voľne predajného lieku v porovnaní s odporúčaním lieku na predpis vhodnému lekárovi. Pacientky, ktoré užívajú perorálne antimykotiká, by mali byť vyšetrené na tehotenstvo, pretože ich použitie môže spôsobiť poškodenie plodu. Okrem toho by sa lekárnici mali snažiť poradiť pacientom, ktorí berú krémy a vaginálne čapíky, že ich použitie môže oslabiť latexové kondómy a membrány; ak je to vhodné, týmto pacientom sa má tiež odporučiť abstinencia alebo používanie druhej metódy antikoncepcie. Na rozdiel od iných vaginálnych infekcií sexuálni partneri pacientok s VVC alebo RVVC nemusia byť liečení.

Záver

Na základe nedávnych štúdií je otesekonazol odporúčanou liečbou pre ženy s RVVC, ktoré nemajú reprodukčný potenciál. Na základe výsledkov štúdie ultraVIOLET, režim len s otesekonazolom mal vyššiu účinnosť pri udržiavaní remisie v RVVC. Komunitní lekárnici môžu zohrávať dôležitú úlohu pri prevencii a manažmente VVC. Lekárnici by si mali byť istí svojou schopnosťou rozlišovať medzi tým, kedy sa majú liečiť voľne predajnými prípravkami, a kedy sa obrátiť na poskytovateľa zdravotnej starostlivosti. Pacienti, ktorí pociťujú symptómy menej ako 2 mesiace po použití OTC režimu alebo tí, ktorých symptómy neustúpia po ukončení OTC VVC režimu, by mali vyhľadať lekársku pomoc, aby získali liek na predpis. Efektívna edukácia pacienta a vhodný výber antifungálnych látok môže pomôcť zabrániť rozvoju RVVC, ako aj znížiť vzory rezistencie.

LITERATÚRA

1. Rosati D, Bruno M, Jaeger M, et al. Rekurentná vulvovaginálna kandidóza: imunologická perspektíva. Mikroorganizmy . 2020; 8 (2): 144.
2. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, a kol. Usmernenie klinickej praxe pre manažment kandidózy: aktualizácia z roku 2016 od Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis . 2016;62(4):e1-e50.
3. CDC. Pokyny na liečbu sexuálne prenosných infekcií, 2021: vulvovaginálna kandidóza (VVC). www.cdc.gov/std/treatment-guidelines/candidiasis.htm. Accessed May 29, 2022.
4. Collins LM, Moore R, Sobel JD. Prognóza a dlhodobý výsledok u žien s idiopatickou rekurentnou vulvovaginálnou kandidózou spôsobenou Candida albicans . J Low Genit Tract Dis . 2020; 24 (1): 48-52.
5. Mycovia Pharmaceuticals. FDA schvaľuje VIVJOA spoločnosti Mycovia Pharmaceuticals ^TM (oteseconazol), prvý a jediný liek schválený FDA na rekurentnú vulvovaginálnu kandidózu (chronická kvasinková infekcia). https://mycovia.com/wp-content/uploads/2022/04/FINAL-Press-Release_04.28.22.pdf. Accessed May 29, 2022.
6. Sobel JD, Nyirjesy P. Oteseconazol: pokrok v liečbe rekurentnej vulvovaginálnej kandidózy. Budúci Microbiol . 2021;16(18):1453-1461.
7. Otesekonazol. In: Lexi-Drugs. Hudson, OH: Lexicomp, Inc; 2022. https://online.lexi.com. Accessed June 12, 2022.
8. Príbalový leták Vivjoa (oteseconazole). Durham, NC: Mycovia Pharmaceuticals, Inc; apríla 2022.
9. ClinicalTrials.gov. Štúdia perorálneho otesekonazolu (VT-1161) na liečbu pacientok s rekurentnou vaginálnou kandidózou (kvasinková infekcia) (VIOLET). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03561701. Accessed May 29, 2022.
10. ClinicalTrials.gov. Štúdia perorálneho otesekonazolu (VT-1161) na akútne kvasinkové infekcie u pacientov s rekurentnými kvasinkovými infekciami (ultraVIOLET). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03840616?term=VT-1161&draw=2&rank=3. Accessed May 29, 2022.
11. Klotrimazol (lokálny). In: Lexi-Drugs. Hudson, OH: Lexicomp, Inc; 2022. https://online.lexi.com. Accessed July 18, 2022.
12. Mikonazol (lokálny). In: Lexi-Drugs. Hudson, OH: Lexicomp, Inc; 2022. https://online.lexi.com. Accessed July 18, 2022.
13. Tiokonazol. In: Lexi-Drugs. Hudson, OH: Lexicomp, Inc; 2022. https://online.lexi.com. Accessed July 18, 2022.
14. Butokonazol. In: Lexi-Drugs. Hudson, OH: Lexicomp, Inc; 2022. https://online.lexi.com. Accessed July 18, 2022.
15. Terokonazol. In: Lexi-Drugs. Hudson, OH: Lexicomp, Inc; 2022. https://online.lexi.com. Accessed July 18, 2022.
16. Flukonazol. In: Lexi-Drugs. Hudson, OH: Lexicomp, Inc; 2022. https://online.lexi.com. Accessed July 18, 2022.

Obsah tohto článku slúži len na informačné účely. Obsah nie je určený ako náhrada za odborné poradenstvo. Spoliehanie sa na akékoľvek informácie uvedené v tomto článku je výhradne na vaše vlastné riziko.