Potenciálny prostriedok na oddialenie diabetu 1. typu

US Pharm. 2022; 47 (11): 24-26.

ABSTRAKT: Diabetes mellitus 1. typu (T1DM), autoimunitné ochorenie, postihuje viac ako 1 milión ľudí v Spojených štátoch a približne u 50 % týchto pacientov sa vyvinú komplikácie súvisiace so zvýšenou hladinou glukózy v krvi. V súčasnosti neexistujú žiadne terapie schválené FDA na oddialenie nástupu alebo progresie T1DM; avšak teplizumab – monoklonálna protilátka, ktorá preukázala účinnosť v klinických štúdiách – skúma FDA. Ak bude schválený, teplizumab sa stane prvou chorobu modifikujúcou liečbou T1DM. Vzhľadom na ich vysokú dostupnosť pre pacientov by sa lekárnici mohli zapojiť do včasnej identifikácie tých pacientov, u ktorých by bolo použitie tohto činidla najprínosnejšie.

Diabetes, chronický zdravotný stav, ktorý zhoršuje spôsob, akým telo premieňa cukor na energiu, postihuje viac ako 37 miliónov ľudí v Spojených štátoch. ¹ Existujú tri hlavné typy cukrovky: diabetes mellitus 1. typu (T1DM), diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a gestačný diabetes (GDM). T1DM nastáva, keď sú bunky tela produkujúce inzulín (beta bunky) napadnuté T bunkami prostredníctvom autoimunitného procesu. Inzulín, hormón produkovaný beta bunkami pankreasu v tele, je potrebný na premenu glukózy na energiu, ktorá je nevyhnutná na prežitie. Konkrétnejšie, inzulín stimuluje transport glukózy cez bunkové membrány prostredníctvom translokácie glukózových transportérov do plazmatickej membrány; tento proces umožňuje glukóze vstúpiť do buniek svalov, pečene a tuku, aby sa využila na energiu. Pretože nie sú schopní produkovať svoj vlastný inzulín na reguláciu hladín glukózy v krvi, pacienti s T1DM musia užívať viacnásobné denné injekcie exogénneho inzulínu alebo dostávať kontinuálnu infúziu inzulínu.

Predtým známy ako juvenilný diabetes , T1DM je zvyčajne diagnostikovaná u detí a mladých dospelých, pričom vrcholný vek je okolo 13 až 14 rokov. ^dva Poškodenie beta buniek pankreasu začína mesiace až roky pred nástupom symptómov, takže akonáhle sa symptómy prejavia, môžu byť dosť závažné. Prevalencia T1DM u dospelých sa pohybuje od 5 % do 10 %.

Na porovnanie, hoci je T2DM tiež spôsobený dysreguláciou inzulínu v tele, dysregulácia je spôsobená odolnosťou tela voči inzulínu, na rozdiel od straty produkcie inzulínu pri T1DM. ^dva Na rozdiel od T1DM sa T2DM zvyčajne vyvíja v priebehu rokov a je častejšia u dospelých ako u detí. Tretí hlavný typ diabetu, GDM, sa môže vyvinúť u tehotných žien bez diabetu v anamnéze. Presná príčina GDM nie je jasná, ale predpokladá sa, že tento stav je spôsobený veľkými hormonálnymi zmenami, ku ktorým dochádza počas tehotenstva.

Genetické a environmentálne faktory prispievajú k riziku rozvoja T1DM a T2DM a riziko T1DM je vyššie u detí s postihnutými blízkymi príbuznými v dôsledku génových polymorfizmov. ^dva Ak príznaky hyperglykémie ostanú nepovšimnuté a vysoká hladina cukru v krvi zostane neliečená, pacient je ohrozený život ohrozujúcimi akútnymi komplikáciami, ako je diabetická ketoacidóza (DKA). Hoci každý s diabetom je ohrozený rozvojom DKA, u pacientov s T1DM – kvôli absencii produkcie inzulínu – je oveľa väčšia pravdepodobnosť vzniku DKA ako u pacientov s T2DM; v skutočnosti je to často prvý príznak u nediagnostikovaných pacientov s T1DM. ³ Dlhodobé komplikácie nekontrolovaného diabetu zahŕňajú poškodenie malých a veľkých krvných ciev v tele, čo môže viesť k srdcovému infarktu, mŕtvici, slepote a poškodeniu obličiek a riziko týchto komplikácií sa zvyšuje, čím dlhšie zostáva diabetes neliečený. Štúdie ukázali, že najlepšou metódou prevencie akútnych a chronických komplikácií je prísna kontrola hladín glukózy v krvi pomocou liekov a úpravy životného štýlu. ⁴

Aktuálne terapeutické možnosti pre T1DM

Úplná deštrukcia pankreatických beta buniek v kombinácii s nedostatkom vhodných mechanizmov opravy ostrovčekových buniek v konečnom dôsledku vedie k zhoršenej glykemickej kontrole pri T1DM. ⁵ Exogénna inzulínová substitučná liečba je nevyhnutná pre pacientov s T1DM. Jedinou možnosťou prídavnej liečby T1DM schválenou FDA je pramlintid. Hoci v súčasnosti nie sú schválené na klinické použitie v USA, transplantácia celého pankreasu a transplantácia buniek pankreatických ostrovčekov sú potenciálnymi možnosťami liečby T1DM.

Transplantácia ostrovčekových buniek čelí mnohým výzvam. Pretože to nie je štandardná liečba T1DM v USA a považuje sa za experimentálnu, zúčastnené nemocnice musia požiadať FDA o povolenie vykonávať klinický výskum. Medzi ďalšie ťažkosti patrí slabé prihojenie ciev po transplantácii, rozsiahla smrť ostrovčekov po transplantácii, nedostatok dostupných ostrovčekov po transfere a potreba nájsť vhodných darcov. Vynakladá sa však úsilie na využitie výhod kmeňových buniek na transplantáciu ostrovčekov na zlepšenie účinnosti. ⁵

Pramlintid je analóg amylínu, ktorý pôsobí na doplnenie inzulínu a reguláciu glukózy v krvnom obehu po jedle napodobňovaním účinku prirodzene sa vyskytujúceho hormónu amylínu. Tri primárne mechanizmy účinku pramlintidu sú 1) spomalenie vyprázdňovania žalúdka, 2) potlačenie sekrécie hormónu glukagónu po jedle a 3) zvýšenie hladín sýtosti. Hoci klinické štúdie preukázali zníženie A1C a mierny úbytok hmotnosti, nežiaduce účinky pramlintidu a nutnosť ďalších injekcií obmedzili klinické použitie tohto činidla. ^6.7

Zatiaľ čo u pacientov s T2DM je rozhodnutie začať inzulínovú terapiu založené na závažnosti ochorenia, liečba inzulínom je nevyhnutná pre pacientov s T1DM ihneď po diagnóze, pretože charakteristickým znakom T1DM je chýbajúca alebo takmer neprítomná funkcia beta-buniek. Režimy inzulínovej substitučnej terapie typicky pozostávajú z bazálneho (dlhodobo pôsobiaceho) inzulínu a bolusového (rýchlo pôsobiaceho) inzulínu. ⁶ Bazálny inzulín napodobňuje inzulín na pozadí, ktorý zdravý pankreas vytvára počas dňa, zatiaľ čo bolusový inzulín riadi zvýšenie hladiny glukózy v krvi (napr. po jedle). Kvôli patofyziológii T1DM je nevyhnutné, aby títo pacienti boli na dennom inzulínovom režime, aby sa predišlo akútnym komplikáciám. Je však dôležité poznamenať, že hoci inzulínová terapia môže oddialiť nástup komplikácií kontrolou hyperglykémie, nie je to liek na T1DM, ani nespomalí nástup.

Americká diabetická asociácia (ADA) odporúča, aby bola intenzita farmakologickej liečby individualizovaná na základe pacientových cieľov A1C a schopnosti sebariadenia. Spolu s inzulínovou terapiou sa v usmerneniach ADA odporúča aj prijatie úprav životného štýlu (napr. cvičenie) spolu s lekárskou a nutričnou terapiou. ⁶

Úvod do Teplizumabu

Hoci sa súčasné možnosti na oddialenie nástupu alebo progresie T1DM môžu zdať obmedzené, existuje dôvod na optimizmus. Teplizumab, humanizovaná anti-CD3 (klaster diferenciácie 3) monoklonálna protilátka, sa v súčasnosti hodnotí z hľadiska jej schopnosti predchádzať T1DM a údaje vyzerajú sľubne. Jeho mechanizmus účinku nie je úplne pochopený, ale ako je znázornené v POSTAVA 1 teplizumab znižuje autoimunitnú deštrukciu beta buniek pankreasu modifikáciou CD8+ T lymfocytov – efektorových buniek, ktoré zabíjajú beta bunky – prostredníctvom zníženej aktivácie, signalizácie a expresie génových buniek. ⁸ Predpokladá sa, že to vedie k priaznivým výsledkom pri T1DM, aspoň čiastočne, prostredníctvom čiastočného alebo prechodného vyčerpania CD8 efektorových T buniek. ⁹

Vzhľadom na vysokú prevalenciu T1DM a obmedzený počet možností na jeho liečbu alebo oddialenie progresie bolo vykonaných mnoho štúdií na hľadanie alternatív, vrátane množstva štúdií zahŕňajúcich teplizumab. Predchádzajúce štúdie dokázali, že teplizumab predĺžil produkciu inzulínu pri T1DM. ⁸ Štúdia prevencie Teplizumabu však bola prvou, ktorá testovala schopnosť teplizumabu oddialiť alebo zabrániť progresii ochorenia u detí a dospelých s vysokým rizikom rozvoja T1DM. Vzhľadom na riziko dlhodobých komplikácií pri T1DM môže mať oddialenie progresie ochorenia ďalekosiahle výhody pre dlhovekosť a kvalitu života pacientov.

Dôkaz pre Teplizumab

Herold a kolegovia vykonali fázu II, randomizovanú, placebom kontrolovanú, dvojito zaslepenú štúdiu s teplizumabom zahŕňajúcu príbuzných pacientov s T1DM, ktorí boli vystavení vysokému riziku rozvoja klinického ochorenia (t.j. príbuzní jedincov s T1DM, ktorí mali dve alebo viac autoprotilátok a abnormálne hladiny cukru v krvi). ¹⁰ Sedemdesiatšesť pacientov bolo náhodne zaradených na liečbu jednorazovou 14-dňovou liečbou teplizumabom (n = 44) alebo placebom (n = 32). Zistilo sa, že liečba oneskoruje čas do diagnózy T1DM: Menej pacientov v skupine s teplizumabom bolo diagnostikovaných s T1DM (43 % vs. 72 %) a medián času do diagnózy bol dlhší v skupine s teplizumabom (48,4 mesiacov vs. 24,4 mesiacov ). Ukázalo sa, že prínosy teplizumabu sú najväčšie počas prvých 3 rokov po podaní, s mediánom 2-ročného oneskorenia diagnózy T1DM. Liečba Teplizumabom bola spojená s poklesom počtu lymfocytov, ktorý sa vrátil do normálu na 15. deň; medzi týmito dvoma liečebnými skupinami nebol žiadny výsledný rozdiel v miere infekcie. ¹⁰

V rozšírenej následnej analýze účastníkov vyššie uvedenej štúdie Sims a kolegovia zistili zvýšený a predĺžený prínos teplizumabu. ^jedenásť Táto štúdia preukázala pokračujúce oneskorenie diabetu pri liečbe teplizumabom s mediánom času do diagnózy približne 5 rokov (vs. 2,3 roka v skupine s placebom), ako aj zlepšenú mieru produkcie inzulínu. ^jedenásť Herold aj Sims plánujú pokračovať v sledovaní každých 6 mesiacov u pacientov, ktorí naďalej súhlasia so zaradením do štúdie, v nádeji, že sa ochorenie oneskorí počas dlhšieho časového obdobia.

Sims a kolegovia vykonali ďalšiu štúdiu s cieľom zistiť, či metabolické koncové body detekovali účinok teplizumabu na pokles beta-buniek do 3 mesiacov od liečby u vysokorizikových pacientov. ¹² Pomocou kriviek odozvy glukózy a C-peptidu vedci preukázali, že teplizumab odďaľuje rýchly metabolický pokles a zlepšuje metabolický stav do 3 mesiacov. ¹²

Čo sa týka aktuálne prebiehajúceho výskumu, ClinicalTrials.gov uvádza štúdiu fázy III, PROTECT (PROvention T1D Trial Evaluating C-peptide with Teplizumab), ktorá skúma účinnosť a bezpečnosť teplizumabu u pacientov s novodiagnostikovaným T1DM. ¹³

Napriek sľubným údajom, ktoré ukazujú, že liečba teplizumabom oddialila diagnózu klinického T1DM u vysokorizikových účastníkov štúdie, toto činidlo zatiaľ nie je dostupné na použitie u pacientov, pretože stále prechádza schvaľovacím procesom. FDA predĺžila svoju kontrolu žiadosti o biologickú licenciu pre teplizumab a nový dátum PDUFA (zákon o poplatkoch za užívanie liekov na predpis) je 17. novembra 2022. ¹⁴ Ak FDA udelí súhlas, teplizumab sa stane prvou terapiou modifikujúcou ochorenie na použitie pri T1DM.

Úloha lekárnika

Viac ako 1 milión ľudí v USA má T1DM a približne u 50 % z nich sa v priebehu tohto ochorenia vyvinie komplikácia. ^15.16 Úloha lekárnika v manažmente T1DM, vrátane spomalenia jeho progresie, sa bude naďalej rozširovať.

Od tohto písania teplizumab stále čaká na schválenie FDA; lekárnici by sa však mali oboznámiť s dostupnými informáciami o tomto prostriedku. Ako odborníci na lieky by farmaceuti mali držať krok s novými spôsobmi liečby a meniacim sa prostredím farmakoterapie diabetu. Vzhľadom na to, že sa ukázalo, že teplizumab poskytuje najväčší prínos počas prvých 3 rokov, včasná identifikácia pacientov by mala prvoradý význam. Lekárnici sú pre mnohých pacientov najdostupnejším kontaktným miestom v systéme zdravotnej starostlivosti a sú dobre vybavení na to, aby sa zapojili do včasnej identifikácie tých pacientov, pre ktorých by bola liečba teplizumabom najprospešnejšia.

Záver

Dostupnosť činidla modifikujúceho ochorenie by mohla viesť k veľkému posunu v prístupe k manažmentu T1DM. Ak získa schválenie FDA, teplizumab má potenciál pozitívne ovplyvniť zdravotné výsledky a kvalitu života mnohých pacientov s T1DM. Včasná identifikácia tých pacientov, ktorí by mohli najviac profitovať z použitia teplizumabu, by bola kriticky dôležitá.

LITERATÚRA

1. CDC. Národná štatistická správa o diabete. www.cdc.gov/diabetes/data/statistics-report/index.html. Accessed August 18, 2022.
2. CDC. Základy cukrovky. www.cdc.gov/diabetes/basics/index.html. Accessed August 18, 2022.
3. Clevelandská klinika. Ketoacidóza súvisiaca s diabetom (DKA). https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21945-diabetic-ketoacidosis-dka. Accessed August 19, 2022.
4. Hess-Fischl A, Leontis LM. Komplikácie diabetu 2. typu: ako predchádzať krátkodobým a dlhodobým komplikáciám. Endokrinný web. www.endocrineweb.com/conditions/type-2-diabetes/type-2-diabetes-complications. Accessed August 19, 2022.
5. Pathak V, Pathak NM, O'Neill CL, et al. Terapia diabetu 1. typu: súčasný scenár a budúce perspektívy. Clin Med Insights Endokrinol Diabetes . 2019;12:1179551419844521.
6. Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, et al. Liečba cukrovky 1. typu u dospelých. Konsenzuálna správa Americkej diabetickej asociácie (ADA) a Európskej asociácie pre štúdium diabetu (EASD). Diabetes . 2021;64(12):2609-2652.
7. Pullman J, Darsow T, Frias JP. Pramlintid v liečbe pacientov s diabetom 2. a 1. typu užívajúcim inzulín. Vasc Health Risk Manag . 2006; 2 (3): 203-212.
8. Tooley JE, Vudattu N, Choi J, et al. Zmeny v podskupinách T-buniek identifikujú u pacientov s diabetom 1. typu reagujúcich na FcR-neviažuce anti-CD3 mAb (teplizumab). Eur J Immunol . 2016;46(1):230-241.
9. Long SA, Thorpe J, DeBerg HA a kol. Čiastočné vyčerpanie CD8 T buniek a klinická odpoveď na teplizumab pri novovzniknutom diabete 1. typu. Sci Immunol . 2016;1(5):eaai7793.
10. Herold KC, Bundy BN, Long SA, a kol. Anti-CD3 protilátka, teplizumab, u príbuzných s rizikom cukrovky 1. typu. N Engl J Med . 2019; 381 (7): 603-613.
11. Sims EK, Bundy BN, Stier K a kol. Teplizumab zlepšuje a stabilizuje funkciu beta buniek u vysokorizikových jedincov s pozitívnymi protilátkami. Sci Transl Med . 2021;13(583):eabc8980.
12. Sims EK, Cuthbertson D, Herold KC, Sosenko JM. Odstrašenie od rýchleho metabolického poklesu do 3 mesiacov po liečbe teplizumabom u jedincov s vysokým rizikom diabetu 1. Diabetes . 2021;70(12):2922-2931.
13. ClinicalTrials.gov. Štúdia s nedávnym nástupom diabetu 1. typu hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť teplizumabu (PROTECT). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03875729. Accessed August 28, 2022.
14. Formulárne hodinky. FDA rozširuje prehľad liečby diabetu teplizumabom. www.formularywatch.com/view/fda-extends-review-of-diabetes-therapy-teplizumab. Accessed August 20, 2022.
15. Bullard KM, Cowie CC, Lessem SE, et al. Prevalencia diagnostikovaného diabetu u dospelých podľa typu diabetu — Spojené štáty americké, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018;67(12):359-361.
16. Clevelandská klinika. Diabetes 1. typu. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21500-type-1-diabetes. Accessed August 27, 2022.

Obsah tohto článku slúži len na informačné účely. Obsah nie je určený ako náhrada za odborné poradenstvo. Spoliehanie sa na akékoľvek informácie uvedené v tomto článku je výhradne na vaše vlastné riziko.