Skúmanie kardiovaskulárnych výhod inhibítorov SGLT2

US Pharm

. 2022; 47 (11): 17-22.

ABSTRAKT: Inhibítory sodno-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) sa zameriavajú na proximálny tubul, kde sa nachádza receptor SGLT2. Blokovaním receptora je glukóza vytlačená z tela močom a už sa nemôže reabsorbovať do tela. U pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo srdcovým zlyhaním sa ukázalo, že inhibítory SGLT2 sú účinné pri znižovaní celkovej morbidity a mortality. Hoci priamy mechanizmus toho, ako inhibítory SGLT2 pomáhajú pri kardiovaskulárnych ochoreniach, nie je známy, prínosy sú uvedené v údajoch. Inhibítory SGLT2 boli pôvodne schválené na použitie u pacientov s diabetom 2. typu; niektoré sú však teraz schválené na zníženie rizika konečného štádia ochorenia obličiek, kardiovaskulárnej smrti a hospitalizácie. Medzi najčastejšie zaznamenané vedľajšie účinky patrí vulvovaginálna kandidóza u žien a infekcie močových ciest.

Počas niekoľkých posledných rokov sa zvýšilo používanie inhibítorov sodíko-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) u pacientov s diabetom a bez neho. Inhibítory SGLT2 boli pôvodne schválené na kontrolu glykémie u pacientov s diabetom. ¹ Aktuálne inhibítory SGLT2 na trhu sú zobrazené v STÔL 1 a prínosy terapie sú zhrnuté v TABUĽKA 2 . ^2-6 Mechanizmus, ktorým inhibítory SGLT2 účinkujú, spočíva v blokovaní receptora SGLT2 v proximálnom tubule, aby sa zabránilo reabsorpcii glukózy späť do tela. Glukóza sa preto vylučuje močom. ⁷ Vzhľadom na to, že glukóza je dostatočne malá na to, aby prešla cez glomerulus, bude sa normálne vylučovať močom, ak nie je reabsorbovaná cez bunky v stene tubulu. Tento systém sa začína rozpadať u jedincov, ktorí majú zvýšenú hladinu glukózy v krvi, čo vedie k glukozúrii.

Podrobnosti o tom, ako obličkové bunky reabsorbujú glukózu, boli objavené v osemdesiatych rokoch minulého storočia prostredníctvom identifikácie rozdielov v transporte glukózy v obličkových tubuloch potkanov. Výskumníci identifikovali gén pre črevný transportný proteín glukózy, ktorý patril k SGLT. Črevný proteín dostal názov SGLT1 a po objavení druhého, blízko príbuzného proteínu dostal názov SGLT2. SGLT2 sa nachádza na začiatku tubulu a je to vysokokapacitný glukózový transportér (90 %) v porovnaní s SGLT1, ktorý sa nachádza neskôr v tubule a je nízkokapacitným transportérom (10 %). ⁷ Štúdie za posledných niekoľko rokov sa na ne začali pozerať v kontexte iných chorobných stavov, ako je chronické ochorenie obličiek (CKD), srdcové zlyhanie (HF) a aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (ASCVD). Nedávne výsledky skúmajúce kardiovaskulárne a renálne prínosy ukázali pozitívne výsledky pre inhibítory SGLT2. V súčasnosti sú na trhu štyri lieky ako značkové produkty: dapagliflozín (Farxiga), kanagliflozín (Invokana), empagliflozín (Jardiance) a ertugliflozín (Steglatro). Prvým inhibítorom SGLT2 schváleným FDA bola Invokana v marci 2013. ⁷ Nedávne štúdie ukázali možné mechanizmy kardiovaskulárneho prínosu a zahŕňajú skorú natriurézu vedúcu k zníženiu objemu plazmy, zvýšenému hematokritu a nižšiemu krvnému tlaku, ako aj k zlepšeniu celkovej vaskulárnej funkcie.

Vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytli v dôsledku použitia inhibítorov SGLT2, zahŕňajú vulvovaginálnu kandidózu u 10 % až 15 % žien, časté infekcie močových ciest (UTI) u približne 8 % všetkých pacientov, amputácie dolných končatín u približne 2,7 % pacientov a zvýšené riziko zlomenín u 1,5 % pacientov užívajúcich kanagliflozín. ^8-11 Medzi parametre monitorovania patrí funkcia obličiek (základná hodnota a pravidelne v priebehu), krvný tlak, stav objemu (elektrolyty, hematokrit), glykemické indexy (A1C, glykémia) a príznaky a symptómy diabetickej ketoacidózy (nevoľnosť, vracanie, nevoľnosť).

Na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti inhibítorov SGLT2 sa vykonalo značné množstvo výskumov. Novšie dôkazy, ktoré podporujú použitie inhibítorov SGLT2 u pacientov s diabetom a bez neho, zahŕňajú štúdie DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF, EMPEROR-Preserved a EMPEROR-Reduced. ^12-14

ČASOVÉ VÝKAZY 58

Štúdia DECLARE-TIMI 58 z roku 2021 sa zamerala na kardiovaskulárne, renálne a metabolické prínosy dapagliflozínu oproti placebu. ¹² Bol rozdelený do rôznych kohort, vrátane kohorty primárnej kardiovaskulárnej prevencie, ktorá sa zameriavala na potenciálne prínosy pacientov s ASCVD alebo primárnu prevenciu u vysokorizikových pacientov s viacerými rizikovými faktormi (MRF). Primárny výsledok sledoval zhoršenie príhod, vrátane kardiovaskulárnej smrti/hypertenzného SZ (CVD/HHF), ako aj závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (ktoré zahŕňali KVO, infarkt myokardu a ischemickú cievnu mozgovú príhodu). U pacientov s MRF liečených dapagliflozínom došlo k zníženiu rizika KVO/HHF a toto sa nelíšilo od pacientov s ASCVD. To znamená, že došlo k zvýšeniu proaktívneho kardiovaskulárneho správania u pacientov užívajúcich dapagliflozín oproti pacientom, ktorí dapagliflozín neužívali.

DAPA-HF

DAPA-HF bola fáza III, placebom kontrolovaná štúdia, v ktorej bolo 4 744 pacientov so SZ triedy II, III alebo IV podľa New York Heart Association a ejekčnou frakciou 40 % £ náhodne priradených k užívaniu dapagliflozínu 10 mg denne (2 372 pacientov) alebo placebo (2 371 pacientov). ¹³ Primárnym výsledkom bolo zhoršenie SZ alebo úmrtia z kardiovaskulárnych príčin, ktoré sa vyskytli u 16,3 % pacientov v skupine s dapagliflozínom a u 21,2 % v skupine s placebom ( P <.001). Sekundárne výsledky zahŕňali hospitalizáciu pre SZ alebo kardiovaskulárnu smrť, kombináciu zhoršenia funkcie obličiek (trvalý pokles eGFR o ³50 %, konečné štádium ochorenia obličiek alebo smrť obličiek) a smrť z akejkoľvek príčiny. Hospitalizácia pre SZ bola 9,7 % v skupine s dapagliflozínom v porovnaní s 13,4 % v skupine s placebom. Smrť z kardiovaskulárnych príčin sa vyskytla u 9,6 % pacientov s dapagliflozínom a 11,5 % pacientov s placebom. Celkovo 11,6 % pacientov v skupine s dapagliflozínom a 13,9 % v skupine s placebom zomrelo z akejkoľvek príčiny (pomer rizika [HR] 0,83; 95 % IS, 0,71 – 0,97). Stručne povedané, pacienti užívajúci dapagliflozín mali lepšie výsledky v každej kategórii výsledkov.

IMPERÁTOR-Zachovalý

Štúdia EMPEROR-Preserved bola dvojito zaslepená štúdia, ktorá náhodne pridelila 5 988 pacientom so SZ triedy II-IV a ejekčnej frakcie viac ako 40 % na liečbu empagliflozínom 10 mg jedenkrát denne alebo placebom. ¹⁴ Táto štúdia sa uskutočnila na vyhodnotenie účinkov SGLT2 inhibujúceho empagliflozín na výsledky SZ u pacientov so SZ so zachovanou ejekčnou frakciou (HFpEF). Primárny výsledok bol zložený z predpokladanej kardiovaskulárnej smrti alebo hospitalizácie pre SZ. Primárny výsledok sa vyskytol u 13,8 % v skupine s empagliflozínom a u 17,1 % v skupine s placebom ( P <.001). Hospitalizácia pre SZ sa vyskytla u 8,6 % v skupine s empagliflozínom au 11,8 % v skupine s placebom. Smrť z kardiovaskulárnych príčin sa vyskytla u 7,3 % v skupine s empagliflozínom a u 8,2 % v skupine s placebom. Hospitalizácie pre SZ boli nižšie v skupine s empagliflozínom v porovnaní so skupinou s placebom ( P <.001). Inhibícia SGLT2 empagliflozínom znížila relatívne riziko v kombinácii kardiovaskulárnej smrti alebo hospitalizácie pre SZ o 21 %.

EMPEROR-Znížené

Štúdia EMPEROR-Reduced bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila pacientov starších ako 18 rokov s chronickým SZ (funkčná trieda II, III alebo IV) s ejekčnou frakciou ľavej komory 40 GBP. Primárny výsledok bol zložený z usúdeného KVO alebo hospitalizácie pre SZ. Primárny výsledok sa vyskytol u 19,4 % pacientov s empagliflozínom a u 24,7 % pacientov s placebom ( P <.001). Účinok empagliflozínu na primárny výsledok bol konzistentný vo všetkých podskupinách, vrátane pacientov s diabetom a bez neho na začiatku liečby. Riziko KVO sa znížilo o 8 % v skupine s empagliflozínom v porovnaní s placebom. ^pätnásť

Vyššie uvedené štúdie uvedené v TABUĽKA 3 ukazujú, že použitie inhibítorov SGLT2 je spojené so znížením rizika KVO/HHF, pravdepodobnosti zhoršenia SZ, úmrtia z kardiovaskulárnych príčin a hospitalizácie. ^12-15 Preto by sa použitie inhibítorov SGLT2 malo odporúčať v súlade s usmerneniami.

Smernice

Spoločné odporúčania uvádzajú DAPA-HF a EMPEROR-HF ako dôkaz prínosu skupiny liekov pre rôzne štádiá SZ. Okrem toho podľa usmernení AHA/ACC/HFSA z roku 2022 je odporúčanou liečebnou terapiou zameranou na usmernenia pre pacientov so SZ so zníženou ejekčnou frakciou (HFrEF) použitie inhibítorov SGLT2. Najnovším odporúčaním je, že u pacientov so symptomatickou chronickou HFrEF je inhibítor SGLT2 odporúčaním 1A na zníženie počtu hospitalizácií a kardiovaskulárnej mortality. Toto usmernenie sa konkrétne odvoláva na štúdie DAPA-HF a EMPEROR-Reduced, ktoré ukazujú prínos používania dapagliflozínu a empagliflozínu u pacientov so srdcovým zlyhaním s diabetom 2. typu alebo bez neho. Pacienti s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie <20 ml/min/1,73 m ^dva pre empagliflozín a <30 ml/min/1,73 m ^dva pre dapagliflozín sa neodporúča dostávať túto liečbu. Výhodou použitia týchto nových terapií pri HFrEF sú minimálne vedľajšie účinky, stredná ekonomická hodnota a prevencia celkovej mortality. ⁹ FDA schválila dapagliflozín na použitie u dospelých pacientov s HFrEF v máji 2017. FDA tiež schválila empagliflozín na použitie u dospelých s HFrEF v auguste 2021. Nedávno, vo februári 2022, FDA schválila empagliflozín na použitie pri HFpEF. Schválenie bolo indikované na zníženie rizika KVO a hospitalizácií, podobne ako pri HFrEF. Toto rozhodnutie bolo založené na údajoch zo štúdie EMPEROR-Preserved. ¹⁶ Ako je uvedené vyššie, štúdia DECLARE-TIMI 58 sa viac zamerala na použitie dapagliflozínu u pacientov s ASCVD. Hoci neexistuje špecifické schválenie pre ASCVD, údaje z DECLARE-TIMI 58 ukázali zníženie rizika MACE u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením. Znížené riziko kardiovaskulárnych ochorení bolo priamo riadené poklesom HHF, čím sa pridali údaje, ktoré podporujú použitie inhibítora SGLT2 u pacientov so HF na zníženie rizika kardiovaskulárnej mortality. ^17-19

Na základe zistení z rôznych štúdií, ktoré sa uskutočnili s inhibítormi SGLT2, je zrejmé, že ich použitie má za následok kardiovaskulárne výhody. Hoci mechanizmus, ktorým sú kardiovaskulárne prínosy indikované, nie je jasný, existuje čoraz viac literatúry vedúcej k lepšiemu pochopeniu tohto vzťahu.

Ako lekárnici je dôležité mať prehľad o nových liekoch a indikáciách. Výber terapie na základe faktorov pacienta sa môže riadiť TABUĽKA 3 a POSTAVA 1 . ⁶ Keďže inhibítory SGLT2 sa stávajú populárnejšou voľbou u pacientov s diabetom, je dôležité porozumieť alternatívnym prínosom týchto liekov, aby sa s nimi mohol pacient oboznámiť. Mnoho pacientov s diabetom 2. typu má tiež ASCVD alebo SZ. Môže byť užitočné znížiť záťaž pacienta tabletkami zameraním sa na viaceré chorobné stavy jedným liekom. Tiež s dávkovaním raz denne a minimálnymi vedľajšími účinkami sa inhibítor SGLT2 stáva možnou možnosťou založenou na dôkazoch. Pridaná kardiovaskulárna protektívna výhoda, ktorá prichádza s inhibítormi SGLT2, môže mať u tejto populácie pacientov v priebehu času veľký vplyv na znižovanie morbidity a mortality. Je dôležité vysvetliť pacientom, ako môžu inhibítory SGLT2 pôsobiť ako ochranný prostriedok pre viaceré orgány vrátane srdca a obličiek.

Keď pacienti začínajú s týmito liekmi, je dôležité poradiť sa o možných vedľajších účinkoch. Vedľajšie účinky inhibítorov SGLT2 zahŕňajú časté UTI, vulvovaginálnu kandidózu a akútne poranenia obličiek. Hoci nie sú liečivé pre pacientov s týmito chorobnými stavmi, inhibítory SGLT2 sú ďalšou možnosťou na zvládnutie týchto chronických stavov. V súčasnosti sú tieto lieky dostupné len značky a pre mnohých pacientov môžu byť drahé. Prínos z používania týchto liekov však môže v mnohých situáciách prevážiť extrémne náklady a je dôležité vedieť správne informovať pacientov o pozitívnych výsledkoch spojených s inhibítormi SGLT2.

Záver

Celkovo sa inhibítory SGLT2 čoraz častejšie používajú na liečbu pacientov s kardiovaskulárnym ochorením s diabetom alebo bez neho. Údaje zo súčasných štúdií ukazujú, že inhibítory SGLT2 môžu znížiť morbiditu aj mortalitu u pacientov so SZ a ASCVD. Minimálny výskyt vedľajších účinkov, dávkovanie raz denne a perorálne formulácie z nich robia obľúbenú voľbu aj u pacientov. Hoci presné mechanizmy, ako môžu byť inhibítory SGLT2 prospešné pre pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami, nie sú známe, ich prínosy stále prevažujú nad akýmikoľvek možnými rizikami v bežnej populácii.

LITERATÚRA

1. Cowie MR, Fisher M. Inhibítory SGLT2: mechanizmy kardiovaskulárneho benefitu mimo kontroly glykémie. Nat Rev Cardiol . 2020; 17 (12): 761-772.
2. Aktualizácia. Canagliflozín: informácie o liekoch. Monitor ASA . 2021. www.uptodate.com/contents/canagliflozindrug-information?search=canagliflozin&source=panel_search_result&selectedTitle=1~36&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1.
3. Aktualizácia. Dapagliflozín: informácie o liekoch. Monitor ASA . 2021. www.uptodate.com/contents/dapagliflozindrug-information?search=dapagliflozin&topicRef=93590&source=related_link.
4. Aktualizácia. Empagliflozín: informácie o liekoch. Monitor ASA. 2021; 85 (10): 23-23. www.uptodate.com/contents/empagliflozin-drug-information?source=auto_suggest&selectedTitle=1~4---1~4---empa&search=empagliflozin.
5. Aktualizácia. Ertugliflozín: informácie o liekoch. Monitor ASA . 2021; 85 (10): 23-23. www.uptodate.com/contents/ertugliflozin-drug-information?source=auto_suggest&selectedTitle=2~4---2~4---ert&search=ertugliflozin.
6. Výbor odbornej praxe American Diabetes Association. Farmakologické prístupy k liečbe glykémie: Štandardy lekárskej starostlivosti pri cukrovke – 2022. Diabetes Care . 2021;45(dodatok 1):S125-S143.
7. Národný ústav pre diabetes a choroby tráviaceho traktu a obličiek. Príbeh objavu: Inhibítory SGLT2: využitie obličiek na pomoc pri liečbe cukrovky. www.niddk.nih.gov/news/archive/2016/story-discovery-sglt2-inhibitors-harnessing-kidneys-help-treat-diabetes. Accessed September 2, 2022.
8. Hollander P, Liu J, Hill J a kol. Ertugliflozín v porovnaní s glimepiridom u pacientov s diabetes mellitus 2. typu nedostatočne kontrolovaný metformínom: randomizovaná štúdia VERTIS SU. Diabetes Ther . 2018; 9 (1): 193-207.
9. Clar C, Gill JA, Court R, Waugh N. Systematický prehľad inhibítorov SGLT2 receptora v duálnej alebo trojitej terapii u diabetu 2. typu. Otvorené BMJ . 2012;2(5):e001007.
10. Watts NB, Bilezikian JP, Usiskin K, a kol. Účinky kanagliflozínu na riziko zlomenín u pacientov s diabetes mellitus 2. J Clin Endocrinol Metab . 2016;101(1):157-166.
11. Ueda P, Svanström H, Melbye M, et al. Inhibítory kotransportéra sodíka 2 a riziko závažných nežiaducich udalostí: kohortová štúdia založená na celoštátnom registri. BMJ . 2018;363:k4365.
12. Furtado RHM, Raz I, Goodrich EL, et al. Účinnosť a bezpečnosť dapagliflozínu pri cukrovke 2. typu podľa východiskového krvného tlaku: pozorovania zo štúdie DECLARE-TIMI 58. Obeh . 2022;145(21):1581-1591.
13. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, a kol. Dapagliflozín u pacientov so srdcovým zlyhaním a zníženou ejekčnou frakciou. N Engl J Med . 2019;381(21):1995-2008.
14. Anker SD, Butler J, Filippatos G, a kol. Empagliflozín pri srdcovom zlyhaní so zachovanou ejekčnou frakciou. N Engl J Med . 2021;385(16):1451-1461.
15. Packer M, Anker SD, Butler J, a kol. Kardiovaskulárne a renálne výsledky s empagliflozínom pri srdcovom zlyhaní. N Engl J Med . 2020;383(15):1413-1424.
16. FDA. FDA schvaľuje liečbu pre širší okruh pacientov so srdcovým zlyhaním. 24. februára 2022. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-treatment-wider-range-patients-heart-failure. Accessed October 24, 2022.
17. Luo J, Feldman R, Rothenberger SD, a kol. Pokrytie, obmedzenia týkajúce sa receptúry a hotové náklady na inhibítory sodno-glukózového kotransportéra 2 a agonisty receptora glukagónu podobného peptidu 1 v programe Medicare Part D. JAMA Netw Open . 2020;3(10):e2020969.
18. Campbell P. FDA schvaľuje empagliflozín na liečbu dospelých so srdcovým zlyhaním. Praktická kardiológia . 24. februára 2022. www.practicalcardiology.com/view/fda-approves-empagliflozin-for-treatment-in-adults-with-heart-failure. Accessed October 24, 2022.
19. Melillo G. FDA schvaľuje dapagliflozín na liečbu srdcového zlyhania, čím prelomuje novú úroveň v súťaži SGLT2. AJMC . 6. mája 2020. www.ajmc.com/view/fda-approves-dapagliflozin-to-treat-heart-failure-breaking-new-ground-in-sglt2-competition. Accessed October 24, 2022.

Obsah tohto článku slúži len na informačné účely. Obsah nie je určený ako náhrada za odborné poradenstvo. Spoliehanie sa na akékoľvek informácie uvedené v tomto článku je výhradne na vaše vlastné riziko.