Riešenie predĺženia QTc pomocou antipsychotík

US Pharm . 2024;49(5):HS8-HS12.

ABSTRAKT: Predĺženie QT intervalu je nežiaduca udalosť spojená s užívaním mnohých antipsychotík. Ak nie je správne monitorované a liečené, predĺženie QT intervalu môže viesť k torsades de pointes (TdP), čo vedie k náhlej srdcovej smrti. Pacienti, ktorí užívajú antipsychotiká, môžu mať zvýšené riziko rozvoja predĺženého QT intervalu, ak majú viaceré rizikové faktory, ako sú už existujúce arytmie alebo elektrolytové abnormality, alebo ak užívajú viaceré lieky, ktoré predlžujú QT interval. Z antipsychotík sú typické antipsychotiká s nízkou účinnosťou často spojené so zvýšeným rizikom rozvoja predĺženého QT intervalu a TdP. Lekárnici môžu odporučiť vhodný manažment a pomôcť pri monitorovaní pacientov s rizikom TdP.

EKG sa používa na sledovanie elektrickej aktivity v srdci. Elektrický impulz spôsobuje stiahnutie a uvoľnenie štyroch komôr srdca. Každá časť EKG predstavuje rôzne časti elektrického impulzu. Vlna P predstavuje depolarizáciu ľavej a pravej predsiene alebo predsieňovú kontrakciu. Komplex QRS (zahŕňa vlny Q, R a S) indikuje komorovú depolarizáciu alebo začiatok komorovej kontrakcie. Vlna T indikuje repolarizáciu komôr alebo začiatok relaxácie komôr. ¹ QT interval predstavuje súčet akčných potenciálov komorových myocytov – kontrakčných buniek komôr. Počas akčného potenciálu prúdia ióny cez špecializované kanály dovnútra a von z bunky. ²

Keď sa QT interval predĺži, dôjde k poruche alebo mutácii v génoch, ktoré kódujú kanály. To môže spôsobiť zvýšenie vnútorného prúdu alebo zníženie vonkajšieho prúdu, zvýšenie trvania akčného potenciálu a následné predĺženie QT intervalu. Niektoré lieky, ako sú antipsychotiká, môžu spôsobiť predĺženie QT intervalu tým, že spôsobia zablokovanie kanála vnútorného usmerňovača draslíka (IKr). Tento kanál je zodpovedný za kritický prúd vo fáze III repolarizácie akčného potenciálu, ktorý vedie rýchly oneskorený usmerňovací prúd draslíka. ² Predĺžený QT interval môže viesť k zriedkavej, ale závažnej srdcovej arytmii, torsades de pointes (TdP), ktorá môže viesť k náhlej srdcovej smrti. TdP je polymorfná ventrikulárna tachykardia, ktorá je výsledkom predĺženej repolarizácie komôr. Táto repolarizácia vedie k oscilácii membránového potenciálu nazývaného skorá následná depolarizácia (EAD). Keď EAD dosiahne kritickú hranicu, môže to viesť k ektopickému úderu. Tento úder môže vyvolať reentrantnú excitáciu a TdP. ²

QT interval sa meria pomocou 12-zvodového EKG. Existuje viacero faktorov špecifických pre pacienta, ktoré môžu ovplyvniť QT interval. Preto sa na výpočet hodnoty QTc (QT korigované na srdcovú frekvenciu) používa Bazettov vzorec. Hodnota QTc > 440 ms u mužov a > 470 ms u žien sa považuje za predĺžený interval QT. ² QTc interval > 500 ms vystavuje pacienta riziku rozvoja TdP. ³

Riziko predĺženia QT intervalu možno vyhodnotiť pomocou skóre rizika predĺženia QT intervalu MedSafety Scan (MSS) alebo skóre rizika Tisdale. ⁴ MSS sa zvyčajne používa u pacientov bez JIS na vyhodnotenie viacerých známych rizikových faktorov predĺženia QT intervalu, ktoré môže mať pacient. Rizikové skóre Tisdale hodnotí podobné rizikové faktory, ale u pacientov na JIS. Tieto nástroje na hodnotenie rizika zisťujú liekové interakcie a závažnosť rizika predĺženia QT intervalu. Tieto nástroje poskytujú hodnotenie rizika stredného, ​​vysokého alebo veľmi vysokého rizika pre TdP a poskytujú odporúčania na zníženie rizika. ⁴

RIZIKOVÉ FAKTORY

STÔL 1 načrtáva viaceré základné charakteristiky, ktoré vystavujú pacienta vyššiemu riziku predĺženého QT intervalu a TdP. Hoci tieto faktory môžu pacienta vystaviť vyššiemu riziku TdP, na urýchlenie TdP je potrebný predĺžený QT interval na začiatku liečby. ⁵

ZDROJE

Credible Meds je jedným z mnohých zdrojov dostupných pre zdravotníckych pracovníkov, ktorý poskytuje rizikové kategórie pre lieky, ktoré predlžujú QT a indukujú TdP. Kategórie zahŕňajú lieky, ktoré majú známe riziko (KR) TdP, možné riziko (PR) TdP alebo podmienené riziko (CR) TdP. KR sa týka liekov, ktoré majú dôkazy spojené s TdP, aj keď sa užívajú podľa odporúčania, PR sa týka liekov, ktorým v súčasnosti chýbajú dôkazy o riziku TdP, keď sa užívajú podľa odporúčania, a CR sa týka liekov, ktoré sú spojené s TdP len za určitých podmienok, ako napr. ako nadmerná dávka, abnormality elektrolytov alebo liekové interakcie. ⁶ Ďalšie zdroje poskytované spoločnosťou Credible Meds, na ktoré sa môžu farmaceuti odvolávať pri hodnotení rizika predĺženia QTc, zahŕňajú QTFactors a OncoSupport. QTFactors odkazuje na zoznam klinických faktorov alebo stavov, ktoré sú spojené s predĺženým QTc a/alebo TdP, a OncoSupport odkazuje na bežné lieky predpísané onkologickým pacientom, ktoré sú spojené s predĺžením QTc. ^7.8

PSYCHIATRICKÉ LIEKY

Antipsychotiká možno použiť na liečbu rôznych stavov, ako je psychóza, mánia alebo schizofrénia. ⁹ Predpokladá sa, že antipsychotiká predlžujú QT interval a vystavujú pacienta riziku TdP inhibíciou IKr, čo spôsobuje odtok draselných iónov. Blokáda IKr vedie k oneskoreniu fázy III rýchlej repolarizácie akčného potenciálu, čo vedie k predĺženiu QT intervalu a následnému TdP. ¹⁰

Typické antipsychotiká

Typické antipsychotiká alebo antipsychotiká prvej generácie sú silnými antagonistami dopamínového 2 receptora. Bežné nízko účinné antagonisty dopamínového receptora zahŕňajú chlórpromazín a tioridazín a bežné vysoko účinné antagonisty dopamínového receptora zahŕňajú perfenazín, pimozid a haloperidol. ^jedenásť Všetky antipsychotiká prvej generácie majú zvýšené riziko spôsobenia významných extrapyramídových vedľajších účinkov v dôsledku blokády dopamínu. Patria sem dystonické reakcie, tardívna dyskinéza, akatízia, parkinsonizmus a neuroleptický malígny syndróm. ^jedenásť

Spomedzi antipsychotík majú typické antipsychotiká s nízkou účinnosťou, vrátane chlórpromazínu a tioridazínu, najvyššie riziko zvýšeného predĺženia QTc. ¹² Prospektívne, otvorené, randomizované hodnotenie Harrigana a kolegov študovalo účinky šiestich antipsychotík na QTc interval v čase alebo okolo času maximálnych plazmatických/sérových koncentrácií v neprítomnosti a prítomnosti metabolickej inhibície. ¹³ Pacienti dostávali typické antipsychotikum tioridazín s nízkou účinnosťou 300 mg/deň (n = 30); vysokoúčinné typické antipsychotikum haloperidol 15 mg/deň (n = 27); alebo atypické antipsychotiká ziprasidón 160 mg/deň (n = 31), kvetiapín 750 mg/deň (n = 27), olanzapín 20 mg/deň (n = 24) alebo risperidón 6 mg/deň až 8 mg/deň zvýšený na 16 mg/deň (n = 25/20). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov vo veku 18 až 59 rokov, ktorí potrebovali chronickú liečbu psychotickej poruchy a nemali exacerbáciu psychózy najmenej 3 mesiace. Antipsychotiká sa začali podávať a titrovali až do cieľovej dávky na základe odporúčanej titračnej schémy podľa výrobcu. Po dosiahnutí cieľovej dávky sa pokračovalo počas päťnásobku známeho polčasu, plus 3 ďalšie dni, aby sa zabezpečil rovnovážny stav pri cieľovej dávke, pred začatím podávania metabolického inhibítora. Výskumníci iniciovali metabolický inhibítor cytochrómu P450 na základe predchádzajúcich štúdií liekových interakcií s antipsychotikami. Súbežné podávanie pokračovalo niekoľko dní a pred a po súbežnom podávaní metabolického inhibítora sa vypočítala priemerná zmena QTc intervalu. Pred začatím liečby metabolickým inhibítorom bola priemerná zmena QTc intervalu najväčšia v skupine s tioridazínom (30,1 ms) a najmenšia pri olanzapíne (1,7 ms). Priemerná zmena QTc intervalu ziprasidónu bola hlásená 15,9 ms, haloperidolu 7,1 ms a kvetiapínu 5,7 ms. Risperidón mal priemernú zmenu v predĺžení QTc o 3,9 ms pri dávke 6 mg/deň a 3,6 ms pri dávke 8 mg/deň. Priemerné zmeny QTc oproti východiskovej hodnote však boli podobné v prítomnosti metabolickej inhibície v porovnaní so zmenami pozorovanými počas monoterapie. Záverom možno povedať, že typický antipsychotický tioridazín s nízkou účinnosťou vykazoval najväčšie zvýšenie intervalu QTc a prítomnosť metabolickej inhibície významne nezvýšila predĺženie QTc spojené s akýmkoľvek činidlom. ¹³ Celkovo majú typické antipsychotiká, najmä typické antipsychotiká s nízkou účinnosťou, zvýšené riziko predĺženia QT intervalu v porovnaní s atypickými antipsychotikami, s alebo bez metabolických inhibítorov.

TABUĽKA 2 načrtáva riziko TdP, podávania a dávkovania typických antipsychotík s nízkou a vysokou účinnosťou schváleného FDA.

Atypické antipsychotiká

Atypické antipsychotiká alebo antipsychotiká druhej generácie (SGA) majú menšiu afinitu k D ₂ dopamínové receptory a majú vyšší stupeň afinity k serotonínergnému 5-hydroxytryptamínu _2A receptory. Výsledkom je, že SGA majú znížené riziko extrapyramídových vedľajších účinkov, ale sú spojené s významným prírastkom hmotnosti a rozvojom metabolického syndrómu. ¹⁰ Všetky SGA majú v rámčeku varovanie FDA o zvýšenom riziku mozgovej príhody u starších dospelých pacientov s demenciou a odporúča sa vyhnúť sa používaniu SGA súčasne s inými liekmi, ktoré predlžujú QTc interval. ¹⁰

TABUĽKA 3 načrtáva riziko TdP a podávanie atypických antipsychotík.

Liekové interakcie

Okrem antipsychotík existujú aj rôzne lieky, ktoré tiež zvyšujú riziko vzniku predĺženého QT intervalu. ⁶ Preto sú pacienti, ktorí užívajú antipsychotiká, vystavení ďalšiemu riziku rozvoja predĺženia QTc a TdP, keď súbežne užívajú ďalší liek, ktorý tiež zvyšuje riziko predĺženia QTc. ¹⁴ Bežné lieky, ktoré zvyšujú riziko predĺženia QTc intervalu, najmä ak sa užívajú spolu s antipsychotikami, sú uvedené v TABUĽKA 4 .

VÝVOJ RIZIKA PRE TDP

Je dôležité si uvedomiť, že mať iba jeden rizikový faktor na predĺženie QTc intervalu je relatívne slabým prediktorom vývoja TdP a je potrebné zvážiť viacero faktorov, vrátane modifikovateľných a nemodifikovateľných rizikových faktorov, súbežných liekov, porúch elektrolytov a už existujúcich arytmie. ¹⁴ Okrem toho môžu byť pacienti so zlou funkciou obličiek, ktorí užívajú antipsychotiká, vystavení ďalšiemu riziku zvýšeného predĺženia QTc intervalu, pretože je u nich zvýšené riziko akumulácie lieku a zvýšené riziko nežiaducich účinkov vrátane predĺženia QT intervalu. ^pätnásť Ďalšie faktory môžu pomôcť variáciám vo výpočtoch QTc, ako je použitie viacerých zvodov alebo technologických údajov. Preto sa uprednostňuje manuálny výpočet. Lekárnici by tiež mali zhodnotiť riziká a prínosy vysadenia lieku pred prechodom na iný liek. ¹⁴

ZVLÁDANIE

Pacienti, u ktorých sa začína liečba antipsychotikami, majú dostať základné EKG na predpovedanie QTc intervalu. Normálny QTc je definovaný ako < 470 ms pre ženy a < 440 ms pre mužov. Pacienti s normálnym QTc môžu pokračovať v liečbe antipsychotikami a každoročne opakovať EKG. Poskytovatelia zdravotnej starostlivosti môžu zvážiť zníženie dávky alebo prechod na alternatívne liečivo, ak je QTc > 470 ms u žien a > 440 ms u mužov, ale < 500 ms. Ak je EKG abnormálne po zmene medikácie, malo by sa začať odoslanie ku kardiológovi. U pacientov, ktorí majú východiskovú hodnotu QTc > 500 ms na začiatku liečby, sa liečba antipsychotikami nemá začať. Ak sa po nasadení antipsychotika interval QTc zvýši na > 500 ms, odporúča sa prerušiť podávanie podozrivého kauzálneho lieku a urýchlene sa obrátiť na kardiológa. ¹⁶ Je však dôležité vylúčiť všetky ostatné rizikové faktory predĺženia QT pred prerušením liečby a vykonať analýzu rizika a prínosu. ¹⁴ Napríklad, možní prispievatelia môžu zahŕňať nerovnováhu elektrolytov, ako je hypokaliémia, hypokalciémia a hypomagneziémia, ktoré by sa mali monitorovať a korigovať. ¹⁴

POSTAVA 1 zobrazuje postupný prístup pri hodnotení QTc intervalu u pacientov užívajúcich antipsychotiká. ¹⁶

ÚLOHA LEKÁRNÍKA

Lekárnici môžu pomôcť pri monitorovaní rizika pacienta pre rozvoj predĺženia QTc a TdP. Keď pacient začne užívať nový antipsychotický liek v nemocničnom prostredí, lekárnici by mali najskôr vyhodnotiť všetky interakcie so súčasnými liekmi a potenciálne riziká, ktoré môže pacient predstavovať, aby vyvolal predĺženie QT intervalu. Nástroje, ako je skóre rizika predĺženia QT intervalu MSS alebo skóre rizika Tisdale, môžu pomôcť lekárnikovi posúdiť náchylnosť pacienta na predĺženie QT intervalu. MSS používa databázu Credible Meds na identifikáciu liekových interakcií a na identifikáciu pacientov s najväčším rizikom predĺženia QT intervalu. ⁴ Lekárnici by mali vyplniť skóre rizika MSS QT na začiatku nového lieku alebo vždy, keď sa urobí úprava dávky. Tieto zdroje môžu pomôcť lekárnikovi získať komplexnejšie hodnotenie pacienta. Lekárnici by mali poskytovateľom odporučiť, aby pred začatím liečby antipsychotikami u pacientov so známym rizikom alebo s viacerými rizikovými faktormi pre predĺženie QT intervalu získali základné EKG a hladinu draslíka v sére. Má sa zvážiť dodatočné monitorovanie EKG s pridaním rizikového faktora alebo akéhokoľvek zvýšenia dávky/zmeny lieku. Lekárnici sú zodpovední za poskytovanie odporúčaní na zníženie rizika pacienta. V závislosti od závažnosti rizika môžu lekárnici odporučiť zmeny dávky, zmenu spôsobu podávania alebo vysadenie škodlivých látok.

Hoci mnohí pacienti sú asymptomatickí, keď zažívajú predĺžený QT interval, existujú určité príznaky a symptómy, ktoré môžu lekárnici poučiť, aby pacientov hľadali. Patria sem presynkopa, palpitácie, synkopa a zástava srdca. ¹⁷ Okrem toho by mali lekárnici poradiť pacientom o akýchkoľvek liekových interakciách, ktoré môžu byť prítomné.

ZÁVER

Záverom možno povedať, že typické a atypické antipsychotiká sú spojené s predĺžením QT intervalu, čo predstavuje riziko progresie do TdP. Z antipsychotík majú typické antipsychotiká s nízkou účinnosťou, vrátane chlórpromazínu a tioridazínu, zvýšené riziko predĺženia QTc. Pri hodnotení rizika rozvoja TdP u pacienta by sa však mali zvážiť viaceré faktory, ako sú modifikovateľné a nemodifikovateľné rizikové faktory, súbežné lieky a už existujúce arytmie alebo abnormality elektrolytov. Lekárnici môžu pomôcť pri monitorovaní pacientov s rizikom TdP a urobiť klinické zásahy buď na prerušenie liečby, zníženie dávky alebo prechod na alternatívne činidlo u pacientov s abnormálnym QTc alebo u pacientov s rizikom rozvoja abnormálneho QTc.

LITERATÚRA

1. Pokročilý lekársky výcvik na podporu srdcového života. Základy EKG. www.aclsmedicaltraining.com/basics-of-ecg/. Accessed February 17, 2024.
2. Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. Liekmi vyvolané predĺženie QT intervalu: mechanizmy a klinický manažment. Ther Adv Drug Saf. 2012;3(5):241-253.
3. Li M, Ramos LG. Liekmi vyvolané predĺženie QT intervalu a bodové torzády. PT . 2017;42(7):473-477.
4. Woosley RL. Asistované predpisovanie: teraz je k dispozícii podpora klinického rozhodovania pomocou MedSafety Scan. Trendy Cardiovasc Med. 2022; 32 (1): 44-49.
5. Al-Khatib SM, Allen LaPointe NM, Kramer JM, Califf RM. Čo by mali lekári vedieť o intervale QT. ĽUDIA. 2003; 289 (16): 2120-2127.
6. CredibleMeds [Internet]. www.crediblemeds.org. Accessed February 12, 2024.
7. CredibleMeds. Klinické faktory spojené s predĺženým QTc a/alebo TdP. www.crediblemeds.org/ndfa_list. Accessed February 12, 2024.
8. CredibleMeds. OncoSupport ^TM . www.crediblemeds.org/oncosupport. Accessed February 12, 2024.
9. Chokhawala K, Stevens L. Antipsychotické lieky. 26. februára 2023. In: StatPearls [Internet]. Ostrov pokladov, FL: StatPearls Publishing; 2024 január-.
10. Kallergis EM, Goudis CA, Simantirakis EN, et al. Mechanizmy, rizikové faktory a manažment získaného syndrómu dlhého QT: komplexný prehľad. ScientificWorldJournal. 2012;2012:212178..
11. Blair DT, Dauner A. Extrapyramídové symptómy sú závažnými vedľajšími účinkami antipsychotík a iných liekov. Nurse Pract. 1992;17(11):56-67.
12. Funk MC, Beach SR, Bostwick JR, et al. predĺženie QTc a psychotropné lieky. Americká psychiatrická asociácia. jún 2018. www.psychiatry.org/getattachment/f94e1ce6-abcf-4f78-8510-4f0375c8142a/Resource-Document-2018-QTc-Prolongation-and-Psychotropic-Med.pdf. Accessed February 19, 2024.
13. Harrigan EP, Miceli JJ, Anziano R, a kol. Randomizované hodnotenie účinkov šiestich antipsychotík na QTc v neprítomnosti a prítomnosti metabolickej inhibície. J Clin Psychopharmacol. 2004; 24 (1): 62-69.
14. Noel ZR, Pozri VY, Flannery AH. Walk the line – dôležitosť dobre informovanej interpretácie predĺženia QT intervalu. Ann Pharmacother. 2021; 55 (1): 123-126.
15. Liu P, Wang L, Han D a kol. Získaný syndróm dlhého QT u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Ren Fail. 2020; 42 (1): 54-65.
16. Národná zdravotná služba. Usmernenia na riadenie predĺženia QTc u dospelých predpísaných antipsychotikami. www.england.nhs.uk/north/wp-content/uploads/sites/5/2018/12/QTc-flow-diagram-with-medications-final-Dec-17-A3-with-logos.pdf. Accessed April 8, 2024.
17. Berul CI. Syndróm získaného dlhého QT: klinické prejavy, diagnostika a manažment. In: UpToDate [Internet]. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2023.
18. Informácie o produkte Thorazín. Palo Alto, CA: Jazz Pharmaceuticals, Inc., 2015.
19. Referenčná príručka pre medicínskych odborníkov. tioridazín. www.empr.com/drug/thioridazine/. Accessed February 12, 2024.
20. Drugs.com. Dávkovanie perfenazínu. 3. augusta 2023. www.drugs.com/dosage/perphenazine.html. Accessed February 12, 2024.
21. Informácie o produkte Orap (pimozid). Sellersville, PA: Teva Pharmaceuticals, 2008.
22. Drugs.com. Dávkovanie haloperidolu. 16. augusta 2023. www.drugs.com/dosage/haloperidol.html. Accessed February 12, 2024.
23. Informácie o produkte Clozaril. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp., 1989.
24. Drugs.com. Risperidone. 22. marca 2024. www.drugs.com/risperidone.html. Accessed April 11, 2024.
25. Drugs.com. Dávkovanie olanzapínu. 19. apríla 2023. www.drugs.com/dosage/olanzapine.html. Accessed February 12, 2024.
26. Drugs.com. Dávkovanie kvetiapínu. 17. júla 2023. www.drugs.com/dosage/quetiapine.html. Accessed February 12, 2024.
27. Drugs.com. Dávkovanie ziprasidónu. 6. marca 2024. www.drugs.com/dosage/ziprasidone.html. Accessed April 11, 2024.
28. Drugs.com. Dávkovanie paliperidónu. 23. mája 2023. www.drugs.com/dosage/paliperidone.html. Accessed February 12, 2024.
29. Drugs.com. Dávkovanie azenapínu. 29. februára 2024. www.drugs.com/dosage/asenapine.html. Accessed April 11, 2024.
30. Drugs.com. Dávkovanie iloperidónu. 26. januára 2024. www.drugs.com/dosage/iloperidone.html. Accessed February 12, 2024.
31. Drugs.com. Dávkovanie Latuda. 21. júla 2023. www.drugs.com/dosage/latuda.html. Accessed April 11, 2024.
32. Abilify (aripiprazol) informácie o produkte. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co., 2014.

Obsah tohto článku slúži len na informačné účely. Obsah nie je určený ako náhrada za odborné poradenstvo. Spoliehanie sa na akékoľvek informácie uvedené v tomto článku je výhradne na vaše vlastné riziko.