Pioneer HIV kapsidový inhibítor

US Pharm . 2024; 49 (3): 43-47.

ABSTRAKT: Lenacapavir (Sunlenca) je prvým liekom schváleným FDA v novej triede inhibítorov kapsidy HIV pre ťažko liečených dospelých s multirezistentnou infekciou HIV-1 po zlyhaní ich súčasného antiretrovírusového režimu. Zasahuje do zostavovania kapsidy HIV, zostavovania a uvoľňovania vírusu a jadrového transportu. Jeho jedinečný profil rezistencie ponúka prísľub pre pacientov s HIV rezistentným voči viacerým liekom. Dávkovanie zahŕňa začatie liečby tabletami a subkutánnou injekciou, po ktorej nasleduje udržiavacie dávkovanie každých 6 mesiacov v kombinácii s inou antiretrovírusovou liečbou. Najčastejšími vedľajšími účinkami sú reakcie v mieste vpichu a nevoľnosť. Významné sú interakcie cytochrómu P4503A, P-glykoproteínu a UGT1A1.

Lenacapavir je nový, prvý inhibítor kapsidy HIV vo svojej triede, ktorý bol schválený FDA 22. decembra 2022 pre ťažko liečených dospelých s multirezistentnou infekciou HIV-1 po zlyhaní ich súčasného antiretrovírusového (ARV) režimu v dôsledku rezistencie, neznášanlivosť alebo bezpečnostné hľadiská. ¹

Jedinečný mechanizmus účinku a profil rezistencie Lenacapaviru ponúka prísľub pre pacientov, ktorým sa minuli možnosti ARV liečby. Liečivo sa podáva s optimalizovaným základným režimom. ² Počiatočná dávka zahŕňa kombináciu perorálnych tabliet a SC injekcií, po ktorých nasledujú udržiavacie SC injekcie každých 6 mesiacov, čo pacientom ponúka pohodlné dávkovanie.

HIV je infekcia, ktorá predstavuje významné výzvy pre verejné zdravie na celom svete. Celosvetovo CDC odhaduje, že do roku 2020 žije 38 miliónov ľudí s HIV. ³ Len v Spojených štátoch žije približne 1,2 milióna ľudí s HIV, pričom v roku 2019 bolo hlásených takmer 37 800 nových prípadov. HIV postihuje niektoré populácie výraznejšie, vrátane gayov a bisexuálov, Afroameričanov a jednotlivcov s bydliskom v južných oblastiach krajiny. ⁴

HIV napáda imunitný systém tela tak, že sa zameriava na CD4 T-bunky, ktoré sú nevyhnutné na boj proti infekciám a chorobám. ⁵ Vírus sa môže preniesť nechráneným pohlavným stykom, prostredníctvom kontaminovaných ihiel alebo striekačiek a z infikovanej matky na jej dieťa počas pôrodu alebo dojčenia. ⁶ Počiatočné príznaky infekcie HIV môžu pripomínať príznaky podobné chrípke, vrátane horúčky, únavy, bolesti hrdla a opuchnutých lymfatických uzlín. ⁵ Tieto príznaky sa môžu líšiť a niektorí jedinci nemusia pociťovať žiadne príznaky počas skorých štádií infekcie. Infekcia HIV prebieha v troch štádiách: akútne štádium, štádium klinickej latencie a štádium syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS). Ak sa nelieči, HIV postupne oslabuje imunitný systém, čo vedie k oportúnnym infekciám a iným závažným ochoreniam. Nekontrolovaný HIV môže prejsť do AIDS. Osoba so zdravým imunitným systémom má typicky počet buniek CD4 medzi 500 buniek/mm ³ a 1500 buniek/mm ³ . ⁷ Pacienti s diagnózou AIDS majú počet buniek CD4 nižší ako 200 buniek/mm ³ a/alebo získali jednu alebo viac oportúnnych infekcií, bez ohľadu na počet buniek CD4. ⁵

Životný cyklus HIV zahŕňa viacero krokov, ktorými vírus vstupuje do buniek CD4 a infikuje ich a využíva enzýmy v bunke CD4 na replikáciu (pozri POSTAVA 1 ). ⁸ Pochopenie životného cyklu HIV bolo nevyhnutné na objavenie cielených terapií na zastavenie replikácie vírusu.

Aktuálne triedy ARV a životný cyklus HIV

ARV schválené FDA sú kategorizované do ôsmich farmakologických tried, vrátane nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI), inhibítorov proteázy (PI), fúznych inhibítorov, antagonistov CCR5, postatachmentových inhibítorov, inhibítorov prenosu reťazcov integrázy (INSTI ) a teraz nová trieda kapsidových inhibítorov. ⁹

Prvým krokom v životnom cykle HIV je pripojenie a vstup. HIV sa viaže na receptor CD4 a viaže sa na koreceptory CCR5 alebo CXCR4, čo uľahčuje vstup vírusu do bunky. Antagonisty CCR5 bránia bunkám CD4 v expresii ich koreceptora CCR5, ktorý bráni vstupu HIV do bunky CD4. Postatachment inhibítory sa viažu na hostiteľský CD4 receptor a blokujú väzbu HIV na koreceptory CCR5 a CXCR4.

Počas druhého kroku životného cyklu HIV sa obal HIV spojí s bunkovou membránou CD4, čo umožní vírusovému genetickému materiálu vstúpiť do hostiteľskej bunky. Inhibítor fúzie zabraňuje fúzii membrány hostiteľskej bunky CD4 s obalom HIV. V dôsledku toho HIV nemôže preniknúť do bunky CD4.

Tretí krok v životnom cykle HIV zahŕňa reverznú transkripciu. Akonáhle sa vírus dostane do hostiteľskej bunky, premení svoj RNA genóm na DNA pomocou enzýmu reverznej transkriptázy. Tento krok je kľúčový pre vírus na integráciu svojho genetického materiálu do DNA hostiteľskej bunky. NRTI blokujú reverznú transkriptázu enzýmu HIV tým, že po začlenení do vírusovej DNA spôsobia ukončenie reťazca. Na druhej strane NNRTI sa viažu priamo na enzým a inhibujú transkriptázu.

Počas štvrtého kroku sa vírusová DNA integruje do DNA hostiteľskej bunky pomocou enzýmu integrázy. Táto integrácia umožňuje vírusu zostať nečinný alebo sa replikovať spolu s hostiteľskou bunkou. INSTI bránia HIV vložiť svoju vírusovú DNA do DNA hostiteľskej CD4 bunky blokovaním enzýmu integrázy. Inhibícia integrázy zastavuje replikáciu HIV.

Piaty krok životného cyklu HIV zahŕňa replikáciu a zostavenie. Integrovaná vírusová DNA inštruuje hostiteľskú bunku, aby produkovala novú vírusovú RNA a proteíny. Tieto zložky sú potom zostavené do nových vírusových častíc. PI blokujú enzým proteázu a zabraňujú HIV vytvárať nové kópie seba samého na infikovanie iných buniek CD4.

Šiestym krokom životného cyklu HIV je montáž. Nová HIV RNA sa presúva na povrch CD4 a spája sa do neinfekčného HIV.

Siedma časť životného cyklu HIV je pučanie a dozrievanie. Novovzniknuté vírusové častice vychádzajú z hostiteľskej bunky a získavajú obal z membrány hostiteľskej bunky. Počas tohto procesu vírus prechádza dozrievaním, počas ktorého vírusová proteáza štiepi dlhé vírusové proteíny na kratšie funkčné formy.

Novo uvoľnený vírus infikuje ďalšie CD4 T-bunky, čím sa udržiava cyklus infekcie. Táto prebiehajúca infekcia postupom času postupne oslabuje imunitný systém, čo vedie k rozvoju AIDS, ak sa nelieči.

ARV terapia prvej línie

U pacientov doteraz neliečených ARV, ktorí nedostali liečbu HIV a nemajú žiadnu základnú rezistenciu, usmernenia odporúčajú dva NRTI v kombinácii s tretím aktívnym ARV, vrátane buď INSTI, NNRTI alebo PI v kombinácii s kobicistátom alebo ritonavirom, ktorý sú farmakokinetické zosilňovače, známe tiež ako posilňovače. ¹⁰ Vzhľadom na širokú škálu možností liečby prvej línie je výber režimu pre konkrétneho pacienta ovplyvnený faktormi vrátane účinnosti, znášanlivosti, záťaže tabletkami, frekvencie dávkovania, liekových interakcií, rezistencie, komorbidných stavov, tehotenstva, dostupnosti a náklady.

Lenacapavir Indikácie a klinický profil

Lenacapavir je prvý z novej triedy liekov schválených FDA, tzv kapsidové inhibítory na liečbu HIV-1. ² Tento liek je indikovaný pacientom, ktorí boli intenzívne liečení ARV, vyvinuli si rezistenciu na mnohé HIV-1 lieky a zlyhávajú ich súčasný ARV režim z dôvodu rezistencie na lieky, intolerancie alebo bezpečnostných dôvodov.

Farmakológia/Farmakokinetika

Lenakapavir je selektívny inhibítor funkcie kapsidy HIV-1. Liečivo zasahuje do troch základných krokov životného cyklu vírusu: zostavenie kapsidy, zostavenie a uvoľnenie vírusu a jadrový transport. ² Lenakapavir sa viaže na podjednotky kapsidového proteínu HIV, čo vedie k interferencii pri jeho replikácii. Výsledkom je, že nové vírusové častice sú nesprávne tvarované a už sa nemôžu replikovať. Biologická dostupnosť lencapaviru po perorálnom podaní je len 6 % až 10 %, zatiaľ čo SC biologická dostupnosť je 100 %. T _max (čas potrebný na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie) je 4 hodiny pri perorálnom podaní a 77 až 84 dní pri sc injekcii. Zdanlivý distribučný objem po perorálnom podaní je 19 240 l a zdanlivý distribučný objem SC je 9 500 až 11 700 l. Polčas lenacapaviru po perorálnom podaní je 10 až 12 dní a jeho SC polčas je 8 až 12 týždňov.

Dávkovanie a podávanie

Lenacapavir je komerčne dostupný ako 300 mg tablety a 463,5 mg/1,5 ml jednodávková injekčná liekovka. ² Lenacapavir sa podáva ako kombinácia perorálnych tabliet a SC injekcie na úvodnú dávku, po ktorej nasleduje SC udržiavacia dávka každých 6 mesiacov. Sú uvedené dve možnosti dávkovania lenacapaviru schválené FDA STÔL 1 . ² Injekcia lenacapaviru je určená na podanie do brucha poskytovateľom zdravotnej starostlivosti s použitím aseptickej techniky. Injekcia je žltý roztok a nemá sa použiť, ak má roztok zmenenú farbu alebo obsahuje častice. Po natiahnutí roztoku z injekčných liekoviek sa má SC injekcia podať čo najskôr do brucha pacienta. Komponenty injekčnej súpravy sú len na jednorazové použitie. Na úplnú dávku sú potrebné dve 1,5 ml injekcie. Pri renálnej alebo hepatálnej insuficiencii sa neodporúča žiadna úprava dávkovania. Údaje o použití lenakapaviru počas gravidity u ľudí chýbajú. Poskytovateľom zdravotnej starostlivosti sa odporúča, aby registrovali pacientky do registra tehotenstva ARV, ktorý monitoruje výsledky tehotenstva u jedincov vystavených lenacapaviru počas tehotenstva.

Odpor

Mutácie rezistentné voči liekom boli zdokumentované pre všetky triedy ARV a môžu významne znížiť účinnosť liečby ARV. ^jedenásť V kapsidovom géne bolo identifikovaných niekoľko mutácií, ktoré sú spojené s rezistenciou na kapsidové inhibítory. Hlavné mutácie, M66I a Q67H, sú jedinečné pre kapsidové inhibítory. Mutácie, ktoré sa typicky vyvinú pri súčasnej prvolíniovej terapii (NRTI v kombinácii s NNRTI, PI alebo INSTI), sú iné ako tie, ktoré sa vyvinú s kapsidovými inhibítormi. ¹² Lenacapavir je plne aktívny proti rezistentným variantom s génovými mutáciami NRTI, NNRTI, PI a INSTI, čo z neho robí životaschopnú možnosť pre intenzívne predliečených pacientov s infekciou HIV-1 rezistentnou voči viacerým liekom. U pacientov, ktorí neadherujú na lenacapavir, sa má začať alternatívny, úplne supresívny ARV režim najneskôr 28 týždňov po poslednej injekcii lenacapaviru, aby sa znížila možnosť rozvoja vírusovej rezistencie. ²

Nežiaduce reakcie

Reakcie v mieste vpichu (ISR) (65 %) a nauzea (4 %) sú najčastejšími vedľajšími účinkami lenakapaviru. ISR zahŕňajú opuch, nepohodlie, začervenanie, stvrdnutie kože, drobné útvary alebo hrčky a svrbenie. ² Uzly a indurácie v mieste vpichu môžu zmiznúť dlhšie ako pri iných ISR. V klinických štúdiách sa 30 % uzlín a 13 % indurácií (u 10 % a 1 % pacientov v uvedenom poradí) spojených s prvou injekciou lenakapaviru úplne nezahojilo po mediáne sledovania 553 dní. Väčšina uzlín a indurácií v mieste vpichu bola cítiť, ale nebola viditeľná a ich maximálna veľkosť sa pohybovala od 1 cm do 4 cm. ²

Väčšina pacientov mala mierne (1. stupeň, 44 %) alebo stredne ťažké (2. stupeň, 17 %) ISR. Štyri percentá mali ťažký (3. stupeň) ISR (erytém, bolesť, opuch), ktorý ustúpil do 15 dní. ISR hlásené u viac ako 1 % jedincov boli opuch (36 %), bolesť (31 %), erytém (31 %), uzlík (25 %), stvrdnutie (15 %), pruritus (6 %), extravazácia (3 % a hmotnosť (3 %). ISR hlásené u 1 % jedincov zahŕňali diskomfort, hematóm, edém a vred. ²

Liekové interakcie

Lenakapavir je stredne silný inhibítor cytochrómu P450 3A (CYP3A) a substrát P-glykoproteínu (P-gp) a UGT1A1 . ^2.13 Plazmatické koncentrácie lenacapaviru môžu byť znížené liekmi, ktoré sú silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A. Súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča. Silné inhibítory CYP3A, spojený P-gp, a UGT1A1 inhibítory sa nemajú užívať s lenakapavirom, pretože môžu významne zvýšiť plazmatickú koncentráciu lieku. Lenakapavir môže zvýšiť expozíciu liekom, ktoré sú do značnej miery metabolizované CYP3A a ktoré sa iniciujú do 9 mesiacov po poslednej SC dávke lenakapaviru z dôvodu dlhého polčasu.

náklady

Priemerná veľkoobchodná cena za možnosti iniciačnej dávky sa pohybuje od 3 900 USD do 4 875 USD a každá 6-mesačná SC dávka je 23 400 USD. ¹⁴ Skutočné náklady pre pacientov budú závisieť od ich poistného krytia, platieb a finančnej pomoci od výrobcu.

Úloha lekárnika

Jedinečné dávkovanie a podávanie spojené s lenacapavirom sú dôležitými poradnými bodmi. Lekárnici by mali pacientom odporučiť, aby užívali tablety lenacapaviru len počas začiatočnej fázy a s jedlom alebo bez jedla. ² SC udržiavacie dávkovanie bude podávať poskytovateľ zdravotnej starostlivosti každých 6 mesiacov (24 týždňov). Je dôležité, aby pacienti dodržiavali stretnutia so svojím poskytovateľom zdravotnej starostlivosti, aby dostali udržiavacie injekcie včas. Ak od poslednej injekcie uplynulo viac ako 28 týždňov a je klinicky vhodné pokračovať v lenacapavire, pacienti budú musieť znovu začať liečbu perorálnymi tabletami a SC injekciami od 1. dňa s použitím možnosti začiatočného dávkovania 1 alebo 2 ( STÔL 1 ). ² Lekárnici by mali informovať pacientov, že lenacapavir zostane v ich tele až 9 mesiacov po poslednej dávke. Ak pacienti prestanú užívať lenacapavir, mali by o tom informovať svojho poskytovateľa zdravotnej starostlivosti pred začatím, ukončením alebo zmenou dávky akéhokoľvek iného lieku, pretože s lenacapavirom sa môžu vyskytnúť viaceré liekové interakcie. Rastlinné produkty môžu tiež interagovať s ARV a je potrebné sa im vyhnúť. Pacienti musia byť tiež upozornení, že lenacapavir sa bude podávať v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na základe ich predchádzajúceho použitia ARV a prítomnosti mutácií rezistencie. Zatiaľ čo udržiavacie dávkovanie lenacapaviru sa podáva len každých 6 mesiacov, stále môžu denne užívať iné ARV. Dodržiavanie všetkých ARV je nevyhnutné na dosiahnutie vírusovej supresie, zachovanie imunitného systému a prevenciu ďalšieho rozvoja rezistencie.

Zhrnutie

Lenacapavir je priekopníkom v novej triede inhibítorov kapsidy HIV. Je vysoko účinný a dlhodobo pôsobiaci, s jedinečným profilom rezistencie, čo z neho robí životaschopnú možnosť liečby pre intenzívne predliečených pacientov, u ktorých sa vyvinuli odolné mutácie na iné ARV. Liečivo sa na začiatku podáva kombináciou tabliet a SC injekcie, po ktorej nasleduje pohodlné SC dávkovanie každých 6 mesiacov. Najčastejšími vedľajšími účinkami lenacapaviru sú ISR a nevoľnosť. Lenacapavir má potenciál pre mnohopočetné a významné liekové interakcie prostredníctvom CYP3A, P-gp a UGT1A1 . Lenacapavir predstavuje prvý liek v novej triede liekov, ktorý sa zameriava na tri odlišné oblasti životného cyklu HIV a ponúka sľub pre ľudí žijúcich s HIV.

LITERATÚRA

1. FDA. FDA schvaľuje nový liek proti HIV pre dospelých s obmedzenými možnosťami liečby. 22. decembra 2022. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-hiv-drug-adults-limited-treatment-options. Accessed August 4, 2023.
2. Informácie o produkte Sunlenca (lenacapavir). www.gilead.com/-/media/files/pdfs/medicines/hiv/sunlenca/sunlenca_pi.pdf. Accessed August 4, 2023.
3. CDC. HIV: prehľad štatistík. 10. augusta 2022. www.cdc.gov/hiv/statistics/overview/index.html#:~:text=Worldwide%2C%20there%20were%20about%201.5,AIDS%2Drelated%20illnesses%20in%202020. Accessed August 4, 2023.
4. CDC. HIV: základné štatistiky. 22. mája 2023. www.cdc.gov/hiv/basics/statistics.html. Accessed August 4, 2023.
5. CDC. O HIV/AIDS. 30. júna 2022. www.cdc.gov/hiv/basics/whatishiv.html. Accessed August 4, 2023.
6. CDC. Spôsoby prenosu HIV. 4. marca 2022. www.cdc.gov/hiv/basics/hiv-transmission/ways-people-get-hiv.html. Accessed August 4, 2023.
7. Battistini Garcia SA, Guzman N. Počet CD4+ syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti. StatPearls Publishing [Internet]. 8. augusta 2022. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513289/. Accessed August 4, 2023.
8. NIH. Životný cyklus HIV. HIVInfo.NIH.gov. 4. augusta 2021. https://hivinfo.nih.gov/understanding-hiv/fact-sheets/hiv-life-cycle. Accessed August 4, 2023.
9. Slovník HIV/AIDS. Drogová trieda. Klinické informácieHIVgov. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/glossary/drug-class. Accessed August 4, 2023.
10. Panel o antiretrovírusových usmerneniach pre dospelých a dospievajúcich. Pokyny na používanie antiretrovírusových látok u dospelých a dospievajúcich s HIV. Ministerstvo zdravotníctva a sociálnych služieb. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-arv. Accessed September 19, 2023.
[PubMed] 11. Wensing A, Calvez C, Ceccherini-Silberstein F, et al. Aktualizácia z roku 2022 o mutáciách liekovej rezistencie v HIV-1. IAS-USA. Top Antiv Med. 2022;30(4):559-574.
12. Sunlenca. www.sunlencahcp.com/. Accessed August 4, 2023.
13. NIH. Tableta SUNLENCA-lenakapavir sodná, filmom obalená; Súprava SUNLENCA-lenakapavir sodný. DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e5652804-29c4-40d7-aeb2-0142ed2a7b5b. Accessed August 4, 2023.
14. Červená kniha. Micromedex (elektronická verzia), informácie IBM Watson Health. www.micromedexsolutions.com/. Accessed August 4, 2023.

Obsah tohto článku slúži len na informačné účely. Obsah nie je určený ako náhrada za odborné poradenstvo. Spoliehanie sa na akékoľvek informácie uvedené v tomto článku je výhradne na vaše vlastné riziko.